9edef0be_hasledstvennost_2009-2-2

Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования

«Иркутский государственный медицинский университет»

Кафедра патологии с курсом клинической иммунологии и аллергологии

Учебное пособие для самостоятельной внеаудиторной работы студентов всех факультетов

Роль наследственности в патологии

Составители: Проф. И.Ж. Семинский, Доц. Е.В. Гузовская, Доц. Л.О. Гуцол, Ст.преп. С.Ф. Непомнящих

Иркутск

ИГМУ

2011

1

Одним из возможных эффектов мутаций является летальность. Она проявляется гибелью гамет, зигот, эмбрионов, плодов, смертью детей. Исходы всех клинически зарегистрированных беременностей распределяются следующим образом: спонтанные аборты — 15%, мертворождения — 1%, живорождения

— 84%. Из 1000 живорождённых детей не менее 5 умирают в возрасте до года по причине наследственной патологии, несовместимой с жизнью.

Для большинства наследственных болезней характерна сниженная фертильность, обусловленная нарушением репродуктивной функции. Это ведёт к уменьшенному воспроизводству потомства (и больного, и здорового) в семьях с наследственной патологией.

Классификация наследственных болезней

С генетической точки зрения все болезни в зависимости от значимости наследственных и средовых факторов в их развитии можно подразделить на 3 группы: наследственные болезни, болезни с наследственной предрасположенностью, ненаследственные болезни.

Наследственными болезнями называют такие болезни, этиологическим фактором которых являются мутации. Проявление патологического действия мутации как этиологического фактора практически не зависит от среды. Среда может только менять выраженность симптомов болезни и тяжесть её течения. К заболеваниям этой группы относятся хромосомные и генные наследственные болезни с полным проявлением (болезнь Дауна, нейрофиброматоз, гемофилия, фенилкетонурия, муковисцидоз, ахондроплазия и т.д.).

О болезнях с наследственной предрасположенностью говорят тогда, когда болезнь развивается у лиц с определённой генетической характеристикой под влиянием факторов окружающей среды.

Болезни с наследственной предрасположенностью могут быть моногенными и полигенными (мультифакториальными). В первом случае наследственная предрасположенность обусловлена мутацией одного гена и для ее проявления необходим определенный внешний фактор, а во втором — сочетанием аллелей нескольких генов и комплексом факторов внешней среды. Эта группа болезней в настоящее время составляет 92% от общего числа наследственной патологии человека. С возрастом частота заболеваний возрастает: в детском возрасте — 10%, в пожилом — 25-30%. К наиболее часто встречающимся мультифакториальным заболеваниям относятся: ревматизм, ишемическая болезнь сердца, гипертоническая и язвенная болезни, цирроз печени, сахарный диабет, бронхиальная астма, псориаз, шизофрения, атеросклероз, гипертоническая болезнь, экзема, псориаз, язвенная болезнь и др.Такие заболевания возникают под действием внешних факторов (иногда не одного, а сочетания многих), причём гораздо чаще у лиц с наследственной предрасположенностью.

В происхождении ненаследственных болезней определяющую роль играет среда.

3

Понятие о наследственных, врожденных и семейных болезнях

Термин «наследственные болезни» не синонимичен термину «врожденные болезни». Врожденные болезни — проявляются уже при рождении ребенка и могут быть обусловлены как наследственными, так и ненаследственными факторами. Например, врожденные пороки могут возникнуть за счет тератогенного действия внешних факторов, таких как врожденные инфекции (сифилис, краснуха и т.д.). В то же время, не все наследственные болезни (их около 50%) являются врожденными. Некоторые заболевания проявляются в детском (миопатия Дюшенна, муковисцидоз), другие в — зрелом (миопатическая дистрофия, хорея Гентингтона) и даже пожилом (болезнь Альцмейгера) возрасте.

Термин «семейные болезни» также не является синонимом термина «наследственные болезни». Семейные болезни могут быть обусловлены влиянием одинаковых вредных факторов: неправильное питание, плохая освещенность, сырая квартира, одна и та же вредная профессия в семье (шахтеры, ткачи и др.)

Этиопатогенез наследственных заболеваний

В основе наследственных болезней лежит мутационная изменчивость половых клеток и их предшественников. Мутации — это стойкое изменение наследственного материала под влиянием мутагенных факторов. Процесс образования мутаций называется мутагенезом. Мутагены воздействуют на генетический материал особи, что приводит к изменению фенотипа. Различают физические, химические и биологические мутагены.

Физические мутагены:

∙различные виды излучений,

∙критические значения температуры и др.

Основные механизмы мутагенного действия физических факторов:

Химические мутагены:

∙ природные органические и неорганические вещества: нитриты, нитраты, ферменты, гормоны и др.,

4

сульфата, аминокислоты метионин, цистеин), некоторые спирты и углекислые соли, витамины А, Е. Антимутагены этих двух групп могут разрушать мутагены или конкурировать с важными в генетическом отношении структурами за взаимодействие с мутагеном, действовать как восстановители и т. д.;

2) репаразы – ферментные системы, действующие непосредственно на уровне наследственных структур, то есть «исправляющие» поврежденные мутагеном участки хромосомы. Система репарации может активироваться физическим воздействиями определенной интенсивности (например, длинноволновым (300—600 нанометров) светом, высокой и низкой температурой и др.).

Типы мутаций

Нарушение процессов деления встречается как в соматических, так и в половых клетках.

Мутации, возникшие в соматических клетках, могут передаваться всему потомству данной клетки (клону) и порождать клональные заболевания: опухоли различных органов, гемобластозы.

Мутации генетического материала половых клеток лежат в основе наследственных болезней.

По механизму изменений наследственного материала выделяют 4 группы мутаций.

I. Геномные — изменения числа хромосом.

II. Хромосомные — изменения структуры хромосом.

III. Генные — изменения нуклеотидного состава ДНК отдельных генов. IV. Митохондриальные — изменения неядерных генов.

Геномные и хромосомные мутации лежат в основе хромосомных болезней.

I. Геномные мутации

Геномные мутации возникают при изменении числа хромосом. Возможны следующие варианты изменения числа хромосом:

−а) полиплоидия;

−б) анеуплоидия (полисомия, моносомия).

Полиплоидия — увеличение целого набора хромосом в клетке. Случаи полиплоидии у человека редки; чаще всего зародыши погибают на ранних стадиях внутриутробного развития; дети с синдромом триплоидии (известно около 60 подобных случаев) практически нежизнеспособны и погибают в первые дни после рождения.

Механизмы полиплоидии: двойное оплодотворение или отсутствие первого мейотического деления.

Анеуплоидия (гетероплоидия) — отсутствие отдельных хромосом или их избыточное количество в геноме (2n+1, 2n-1 и т.д.). Выделяют:

−полисомии (чаще трисомии) — увеличение числа отдельных хромосом;

−моносомии — уменьшение числа отдельных хромосом.

6

Механизмы анеуплоидии: нерасхождение хромосом (хромосомы в анафазе отходят к одному полюсу, при этом на каждую гамету с одной лишней хромосомой приходится другая — без одной хромосомы) и «анафазное отставание» (в анафазе одна из передвигаемых хромосом отстаёт от всех других).

Наиболее часто встречающейся аномалией генотипа у человека является трисомия, которая может возникнуть в любой из 23 пар хромосом. Иногда она приводит к смерти эмбриона, иногда на свет появляется новорожденный с пороками в строении тела. Из моносомий встречаются только моносомия-Х; моносомия по любой из аутосом обязательно вызывает гибель зародыша.

Общее для всех форм хромосомных болезней — множественность поражения. Это черепно-лицевые дизморфии, врождённые пороки развития внутренних органов и частей тела, замедленные внутриутробные и постнатальные рост и развитие, отставание психического развития, нарушения функций нервной, эндокринной и иммунной систем. Варианты проявления хромосомных болезней могут быть очень широкими: от летального эффекта до незначительных отклонений в развитии. Например, 60—70% случаев трисомии по 21-й паре хромосом заканчиваются гибелью во внутриутробном периоде, в 30% случаев рождаются дети с синдромом Дауна с широко варьирующими клиническими проявлениями.

Примеры заболеваний, обусловленных геномными мутациями

A. Мутации, связанные с изменением числа аутосом

Синдром Дауна, трисомия по 21-й паре хромосом, — наиболее изученная хромосомная болезнь. Частота синдрома Дауна среди новорождённых равна 1:700—1:800; не имеет какой-либо временной, этнической или географической разницы у родителей одинакового возраста. Частота рождения детей с синдромом Дауна зависит от возраста матери (чем старше мать, тем больше риск рождения ребенка с синдромом Дауна) и в меньшей мере от возраста отца. 94— 95% составляют случаи простой полной трисомии 21 как следствие нерасхождения хромосом в мейозе. Среди умственно отсталых детей больные с синдромом Дауна составляют 10-12%.

Клинические признаки: голова со скошенным затылком, косые глазные щели с сильно развитой надглазничной складкой (эпикант), что придает несколько монголоидный тип лицу; маленькие деформированные уши, полуоткрытый рот, высунутый язык. Слабо развита мышечная система, дети не могут держать голову, сидеть. Болезнь сопровождается расстройством эндокринных желез, нарушением обмена веществ, снижением иммунитета. По этой причине они часто болеют пневмонией, инфекционными заболеваниями

Выражена задержка в умственном развитии, если не применяются специальные методы обучения. Дети с синдромом Дауна часто ласковые, внимательные, послушные, терпеливые при обучении. Коэффициент умственного развития (IQ) у разных детей широко варьирует (от 25 до 75).

Продолжительность жизни больных ограничена. Однако с помощью специальных методов обучения, укрепления физического здоровья, правильного питания и ухода, применения лекарственных препаратов и др. ее можно значи-

7

тельно продлить. Многие люди с синдромом Дауна теперь способны вести самостоятельную жизнь, овладевают несложными профессиями, создают семьи. По крайней мере 50 % женщин с синдромом Дауна могут иметь детей. 35-50 % детей, рождённых от матерей с синдромом Дауна, рождаются с синдромом Дауна или другими отклонениями

Синдром Патау возникает при трисомии по 13-й хромосоме.

Наиболее типичные признаки при этом заболевании: расщепление губы и неба ("заячья губа" и "волчья пасть"), серьезные нарушения сердечнососудистой и нервной систем. Дети живут не более 3 месяцев.

Синдром Эдвардса наблюдается при трисомии по 18 хромосоме. Нарушения нормального развития затрагивают практически все системы органов. Продолжительность жизни несколько месяцев.

B.Мутации, связанные с изменением числа половых хромосом

Убольных с аномалиями количества половых хромосом отсутствуют множественные пороки развития внутренних органов, являющиеся причиной ранней гибели. Диагностика в большинстве случаев осуществляется в период полового созревания, т.е. основным проявлением дисбаланса половых хромосом является нарушение строения и функции половых желез, в связи с чем в пубертатном периоде наблюдается задержка или отсутствие развития вторичных половых признаков. У части больных наблюдается нерезко выраженная олигофрения, у остальных — интеллект нормальный.

Синдром Клайнфельтера связан с трисомией типа XXY (44A+XXY) (возможны кариотипы XXYY, XXXY). Встречается у мужчин с частотой 1: 2000, обычно определяется в период полового созревания в виде недоразвития семенников и вторичных половых признаков. Обладатели такой патологии — стерильные мужчины, имеющие негармоничное физическое развитие: длинные конечности, узкие плечи, широкий таз, отложение жира по женскому типу. Увеличение числа Х-хромосом в генотипе сопровождается усилением умственной отсталости, нарушением психики, антисоциальными поступками и алкоголизмом.

Синдром дисомии по Y-хромосоме (44A+XYY). Большинство мужчин с таким набором хромосом не отличаются от нормальных индивидов по физическому и умственному развитию, имеют рост немного выше среднего. Заметных отклонений ни в половом развитии, ни в гормональном статусе, ни в плодовитости у большинства XYY-индивидов нет. Не исключены некоторые особенности поведения таких лиц: при соответствующих условиях они склонны к агрессивным и даже криминальным поступкам. По некоторым данным, в местах заключения мужчин с генотипом XYY в 10 раз больше, чем мужчин с нормальным генотипом.

Синдром трисомии по X-хромосоме. Кариотип ХХХ (44А+ХХХ). Как правило, у женщины с кариотипом XXX не отмечается отклонений в половом развитии, они имеют нормальную плодовитость, хотя риск хромосомных нарушений у потомства и спонтанных абортов повышен. Наблюдается раннее половое созревание и короткий менструальный цикл. Интеллектуальное развитие нормальное или на нижней границе нормы. Лишь у некоторых женщин с

8

трисомией по X-хромосоме отмечаются нарушения репродуктивной функции (вторичная аменорея, дисменорея, ранняя менопауза и др.). Частота у новорожденных 1: 1000. Синдром формируется к моменту полового созревания.

Синдром Шерешевского-Тёрнера. Кариотип ХО (44А + ХО). Частота проявления 1: 3000. Выявляется сразу после рождения: характерны выраженные крыловидные шейные складки. Клинически синдром ШерешевскогоТёрнера проявляется:

а) гипогонадизмом, недоразвитием половых органов и вторичных половых признаков;

б) врождёнными пороками развития; в) низким ростом (140-150 см).

II. Хромосомные мутации

Хромосомные мутации (хромосомные аберрации) — изменения в структуре хромосом. Необходимыми условиями структурной перестройки хромосом являются наличие в них разрыва (произошедшего в ходе кроссинговера) и нарушение процессов репарации.

Выделяют следующие виды хромосомных аберраций: а) делеции, б) дупликации, в) инверсии,

г) транслокации (внутрихромосомные и межхромосомные). Клинические проявления хромосомного синдрома определяются либо

избытком (частичная трисомия), либо недостатком (частичная моносомия) генетического материала, либо одновременно тем и другим для разных участков хромосомного набора. Частичные анеуплоидии, как и полные, вызывают резкие отклонения в развитии. Большинство форм частичных трисомий и моносомий не повторяют клинической картины полных анеуплоидии. Они являются самостоятельными нозологическими формами. Лишь у небольшого числа пациентов клинический фенотип при частичных анеуплоидиях совпадает с таковым при полных формах (транслокационные формы синдромов ШерешевскогоТёрнера, Эдвардса, Дауна).

А) Делеция, или утрата, участка хромосомы. Делеции характерны для носителей специфических сайтов ломкости. Если последовательность генов в исходной хромосоме обозначить АВСDEF и выпадет участов ВСD, то в новой хромосоме гены будут расположены в последовательности А EF.

Синдром кошачьего крика — в основе патологии лежит делеция короткого плеча 5-й хромосомы. В период новорожденности и раннем грудном возрасте дети кричат как маленькие котята («кошачий крик» обусловлен изменениями гортани: сужением, мягкостью хрящей, отечностью или необычной складчатостью слизистой оболочки, уменьшением надгортанника); такие больные отстают в физическом и психическом развитии. Клиническая картина синдрома и продолжительность жизни людей с этим синдромом довольно сильно варьируется по сочетанию врождённых пороков развития органов.

9

Б) Дупликация, или удвоение, участка хромосомы. Один из участков хромосомы представлен в хромосомном наборе более одного раза. Дупликации могут появляться в результате неравного кроссинговера (в этом случае второй гомолог несет делецию) или в результате ошибки в ходе репликации. Если последовательность генов в исходной хромосоме обозначить АВСDEF и дупликации подвергся участок ВСD, то в новой хромосоме гены будут расположены в последовательности А ВСD ВСD EF.

В) Инверсия — поворот участка хромосом на 180°, что приводит к изменению последовательности генов. Если последовательность генов в исходной хромосоме обозначить АВСDEF и инверсии подвергся участок ВСD, то в новой хромосоме гены будут расположены в последовательности А DCB EF. Негативный эффект инверсии зависит от локализации точек разрывов, их близости к жизненно важным генам. Инверсии встречаются в природных популяциях чаще других хромосомных перестроек. Они представляют распространенный путь преобразований генетического материала в процессе эволюции. также инверсии могут привести к образованию после кроссинговера аномальных хроматид.

Г) Транслокации — структурные изменения хромосом, возникающие в результате перемещения генетического материала.

Выделяют несколько механизмов транслокации:

1)собственно транслокация,

2)транспозиция (перенос участка хромосомы на другое место на той же хромосоме),

3)реципрокная транслокация,

4)робертсоновская транслокация (две негомологичные хромосомы объединяются в одну).

1)Транслокация — перенос участка с одной негомологичной хромосомы на другую: если изобразить последовательность генов в исходных хромосомах

как ABCDEF и GHIJKL, то в транслоцированных хромосомах последовательностями генов могут быть, например, ABCDEF GH и IJKL

2)Транспозиция — перенос участка хромосомы на другое место на той же хромосоме.

3)Реципрокная транслокация — обмен участками хромосом между негомологичными хромосомами. При такой перестройке может изменяется характер сцепления генов: гены, принадлежащие к разным хромосомам, могут наследоваться как одна группа сцепления. Если изобразить последовательность

генов в исходных хромосомах как ABCDEF и GHIJKL, то в транслоцированных хромосомах последовательностями генов могут быть, например, ABCD KL

иGHIJ EF.

4)Робертсоновские транслокации приводят к изменению числа хромосом в кариотипе, не влияя на общее количество генетического материала в клетке.

Акроцентрические хромосомы на коротком плече несут маленькие дополнительные структуры — сателлиты. Эти сателлиты могут послужить причиной сцепления хромосом между собой при делении клеток в мейозе, с образованием одной метацентрической или субметацентрической хромосомы.

10