VIII. Грибковые инфекции цнс

А. Общие сведения.Основное проявление — хронический менингит. При паренхиматозном поражении симптомы могут напоминать бактериальный абсцесс мозга. Грибковые инфекции ЦНС чаще наблюдаются при нарушении иммунитета (при раке, лимфомах, иммуносупрессивной терапии или СПИДе), однако они встречаются и при сохранной иммунной системе. Противогрибковая терапия может быть эффективной даже у больных с ослабленным иммунитетом. Подавляющее большинство грибковых менингитов в США обусловлены Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis и Candida albicans.Aspergillus spp., Histoplasma capsulatum и Blastomyces spp. редко поражают ЦНС. Rhizopus spp. вызывают характерный риноцеребральный синдром, иногда сопровождающийся менингитом. Nocardia spp. и Actinomyces spp., не являясь истинными грибами, вызывают поражение ЦНС, клинически сходное с грибковыми инфекциями. Все эти возбудители имеют свои особенности, однако основные принципы лечения грибковых поражений ЦНС совпадают (см.табл. 8.4).

Б. Амфотерицин B, за редкими исключениями, эффективен практически против всех известных видов грибов как in vitro, так и in vivo. Поэтому, несмотря на токсичность,амфотерицин Bостается препаратом выбора практически при всех грибковых инфекциях ЦНС Для лечения грибкового менингита необходима длительная терапия с применением токсичных доз. Однако даже при клиническом выздоровлении и нормализации СМЖ возможны рецидивы.

1. Применение препарата почти всегда сопровождается побочными эффектами.

а. Дозозависимые эффекты

1) Кратковременные общие эффекты: лихорадка, озноб, тошнота, рвота, анорексия, недомогание, головная боль, артериальная гипотония.

2) Токсическое поражение почек: нарушение функции клубочков (снижение СКФ) вплоть до олигурической почечной недостаточности и канальцев (дистальноканальцевый ацидоз и гипокалиемия, иногда очень тяжелая).

3) Апластическая анемия.

4) Местное раздражающее действие: при в/в введении — флебит; при интратекальном введении — см.гл. 8, п. VIII.Б.3.б.

б. Идиосинкразия: шок, тромбоцитопения, острая печеночная недостаточность, эпилептические припадки, асистолия, фибрилляция желудочков.

в. Наиболее опасна нефротоксичность. После леченияамфотерицином Bпримерно у 50% больных при общей дозе 4 г и у 85% при общей дозе 5 г сохраняются постоянные нарушения функции почек. Именно нефротоксичность ограничивает дозуамфотерицина. Обычно она колеблется от 0,5 до 0,7 мг/кг/сут. Поскольку во время лечения часто наблюдается гипокалиемия, следует регулярно определять уровень калия в крови и возмещать его потерю.

2. В/в введение. Ввиду отсутствия точных данных относительно дозыамфотерицина Bпредлагают различные схемы лечения, задача которых — свести к минимуму токсичность и неудобства, связанные с ежедневным введением высоких дозамфотерицина.

а. Растворамфотерицина Bвводят через центральный венозный катетер в течение 4—6 ч 1 раз в сутки. Скорость инфузии зависит от выраженности побочных эффектов. С каждым последующим введением немедленные побочные эффекты, как правило, ослабевают.

б. Начальные дозы. Сначала назначают низкую дозу, затем ее постепенно (в течение 5—10 сут) увеличивают. Первая доза обычно составляет 1 мг. Каждую последующую дозу удваивают до достижения 16 мг. В дальнейшем каждые сутки прибавляют по 10 мг, пока не будет достигнута полная терапевтическая доза (обычная доза для взрослых — 50 мг/сут; максимальная доза — 1,5 мг/кг/сут). Если лечение прерывается более чем на 10 сут, то всю схему повторяют. При угрозе жизни дозу наращивают быстрее: если после пробной дозы (1 мг) побочных эффектов не отмечено, то назначают 0,2 мг/кг с последующим ежедневным увеличением на 0,2 мг/кг.

в. Назначение двойной суточной дозы через день.Преимущество этой схемы — уменьшение числа инъекций и риска флебита. Кроме того, в те дни, когда препарат не вводится, у больных не бывает лихорадки, анорексии и других побочных эффектов, ухудшающих общее состояние. Однако нефротоксичность в этом случае не уменьшается.

г. Суточную дозу корректируют с учетом МПК в отношении выделенных грибов: уровень препарата в сыворотке должен превышать МПК в 2 раза. При криптококковой инфекции это достигается при дозе 0,5—1 мг/кг/сут. В то же время нет доказательств, что уровеньамфотерицина Bв сыворотке коррелирует с его эффективностью.

д. Мониторинг. В процессе терапииамфотерицином Bнеобходимо постоянно следить за функцией почек и кроветворением. До лечения и не менее 2 раз в неделю во время него проводят следующие исследования:

1) Общий анализ крови с определением числа тромбоцитов и ретикулоцитов.

2) АМК или креатинин сыворотки.

3) Электролиты сыворотки.

4) Билирубин.

5) АсАТ.

6) Щелочная фосфатаза.

7) Анализ мочи.

е. Дозы, превышающие 1 мг/кг/сут, как правило, переносятся плохо. При уровне креатинина в сыворотке выше 3,5 мг% дозу снижают. Для уменьшения азотемии назначают обильное питье.

ж. Во время инфузииамфотерицина Bили вскоре после нее может возникнуть острая гипокалиемия. Поэтому при введении больших доз, особенно на фоне почечной недостаточности, уровень калия в крови необходимо определять каждый час. Длительная терапия может за счет поражения дистальных почечных канальцев приводить к потере не только калия, но и натрия. Для возмещения потери натрия иногда рекомендуют профилактически увеличивать его потребление до 300 мэкв/сут. Кроме того, во время лечения следует регулярно определять уровень калия в плазме и компенсировать его потерю.

3. Интратекальное введение. При в/в введении уровень препарата в СМЖ чрезвычайно низок, и именно этим, вероятно, объясняется высокая частота рецидивов. Поэтомуамфотерицин Bвводят интратекально; осложнения при этом такие же, как при интратекальном введении аминогликозидов при менингите, вызванном грамотрицательными бактериями (см.гл. 8, п. I.В.2.в.3.е).

а. Показания

1) Неэффективность в/в введения или рецидив после в/в терапии.

2) Крайне тяжелое состояние.

3) Выраженное нарушение иммунитета.

4) Кокцидиоидозный менингит.

б. Побочные эффекты. Возможны химический менингит, прогрессирующий арахноидит с блокадой ликворопроводящих путей. При эндолюмбальном введении — преходящие парестезии, повреждения нервов, боли в спине, реже — поперечный миелит с параплегией. При интрацистернальном введении возможна гидроцефалия, при внутрижелудочковом — вентрикулит, эпилептические припадки, при повторных внутрижелудочковых введениях — все осложнения, характерные для применения резервуара Оммайя. Описаны энцефалопатия и летальный исход в течение нескольких часов после однократной внутрижелудочковой инъекции 1 мгамфотерицина B.

в. Методы

1) Наиболее надежный метод интратекальной терапии —внутрижелудочковое введение через резервуар Оммайя и постоянный внутрижелудочковый катетер. Именно этот способ предпочитают в большинстве медицинских учреждений.

2) В некоторых медицинских центрах практикуют такжеинтрацистернальное введение амфотерицина B. Однако его могут выполнять только врачи, имеющие большой опыт цистернальных пункций.

3) Эндолюмбальное введение. Препарат разводят в растворе, плотность которого превышает плотность СМЖ (например, в 10% глюкозе). После введения больного на некоторое время помещают в положение Тренделенбурга с тем, чтобы препарат перетек в субарахноидальные цистерны основания мозга под действием силы тяжести. Эндолюмбальное введение не обеспечивает высокой концентрацииамфотерицина Bв субарахноидальных цистернах основания мозга, где чаще всего локализуется грибковая инфекция, а в желудочки мозга препарат фактически не поступает. Кроме того, блокада субарахноидальных ликворопроводящих путей, часто сопровождающая грибковый менингит, препятствует распространению препарата по субарахноидальному пространству. Опыт применения этой методики невелик.

г. Перед началом лечения необходимо убедиться в проходимости субарахноидального пространства на всем протяжении от места предполагаемого введения до основания мозга. Если в ходе лечения появляются признаки блокады ликворопроводящих путей, то необходимо повторное исследование.

д. Чтобы контролировать эффект терапии, перед каждым введением берут СМЖ для посева, определения клеточного состава, содержания белка и глюкозы. Титр грибковых антигенов определяют по возможности еженедельно.

е. Первую дозу (0,025 мг) растворяют в 5 мл СМЖ. Для уменьшения местного раздражающего действия к полученной смеси можно добавить 5—15 мггидрокортизона. Процедуру проводят через день, с каждым введением дозу увеличивают на 0,025 мг, пока она не достигнет максимальной — 0,5 мг. После этого частоту введения снижают до 2 раз в неделю.

В. Фторцитозинактивен в отношении Cryptococcus spp., Candida spp., Aspergillus spp. и Torulopsis spp. Однако существуют и устойчивые штаммы этих грибов, и, кроме того, устойчивость может развиться в процессе терапии. Поэтому чувствительность кфторцитозинунужно оценивать в начале лечения и не реже 1 раза в месяц — в ходе лечения. В тяжелых случаях, при угрозе жизни монотерапиифторцитозиномобычно недостаточно.