Вещества, действующие в области адренергических синапсов

В качестве медиатора в адренергических синапсах наиболее важное значение имеет норадреналин, который возбуждает адренорецепторы клеточных мембран. Синтез норадреналина происходит в окончаниях (аксонах) симпатических нервов.

Исходным веществом для синтеза норадреналина служит аминокислота тирозин, которая под влиянием определенных ферментов претерпевает ряд изменений до норадреналина. Этот сложный биохимическийпроцесс происходит в адренергических нервах, и образовавшийся в конечном итоге норадреналин депонируется в нервных окончаниях в особых образованиях — везикулах. Во время поступления нервного импульса часть норадреналина выбрасывается в синаптическую щель и возбуждает адренорецепторы. Действие медиатора норадреналина кратковременно, так как большая его часть (около 80%) после передачи импульса подвергается обратному захвату нервными окончаниями. Часть медиатора инактивируется специальными ферментами: моноаминоксидазой (МАО) и катехолометилтрансферазой (КОМТ).

Различают ,- и -адренорецепторы, что обусловлено их разной чувтсвительностью к норадреалину, адреналину и ряду фармакологических веществ. Возбуждение ,- и -адренорецепторов вызывает разные эффекты (табл. 6).

-адренорецепторы подразделяются на 1- и 2-адренорецепторы. 1-адренорецепторы локализуются в постсинаптической мембране, 2 — в пресинаптической мембране. Взаимодействие лекарственных веществ с1-адренорецепторами обусловливает изменение функции клеток. Основная роль пресинаптических 2-адренорецепторов заключается в регулировании освобождения норадреналина. Таблица 6

Локализация адренорецепторов и эффекты, возникающие при их возбуждении

Органы, процессы	Тип рецептора	Эффект возбуждения рецептора
Сердце	1	Усиление и учащение сердечных сокращений Увеличение скорости проведения импульсов
Сосуды: скелетных мышц кожи и слизистых оболочек	2 	Расширение Сужение
Гладкие мышцы внутренних органов: бронхов кишечника	2 , 1	Расслабление
Обменные процессы: гликогенолиз в печени и мышцах липолиз	2 1	Усиление, гипергликемия Усиление

Так, возбуждение этих рецепторов адреномиметиками тормозит освобождение норадреналина (по принципу обратной отрицательной связи) из окончаний адренергических нервов. Среди постсинаптических -адренорецепторов выделяют 1-адренорецепторы (в сердце) и 2-адренорецепторы (в бронхах, сосудах, матке).

Количественное соотношение в органах - и -адренорецепторов различно. Так, в периферических сосудах (кожа, слизистые) преобладают -адренорецепторы. В сердце, мышцах бронхов, сосудах скелетных мышц в основном находятся -адренорецепторы. От локализации и соотношения - и -адренорецепторов зависят фармакологические эффекты адренергических средств.

Механизмы фармакологического воздействия на адренергические синапсы довольно разнообразны. Одни лекарственные вещества вступают с адренорецепторами постсинаптических мембран, вызывая их возбуждение или угнетение и соответствующие изменения метаболизма и функции клеток. Действие других препаратов направлено на окончания синаптических нервов и пресинаптических мембран. При этом препарат может нарушать синтез норадреналина, его депонирование в везикулах, выделение в синаптическую щель, обратный захват медиатора пресинаптическими окончаниями нервов. Некоторые вещества угнетают процессы ферментативной инактивации норадреналина. Возможны сочетания различных механизмов действия в одном лекарственном веществе.

Вещества, действующие на передачу импульсов в адренергических синапсах (адренергические средства), делят на три группы (табл. 7).

1) адреномиметики — возбуждающие адренорецепторы;

2) адреноблокаторы — блокирующие адренорецепторы;

3) симпатолитики — блокирующие симпатическую иннервацию на уровне окончаний постганглионарных симпатических нервов.

Таблица 7

Классификация адренергических средств

Адреномимстики	Адреноблокаторы	Симпатолитики
альфа	бета	альфа, бета	альфа	бета
норад-реналин	изадрин	адреналин(прямой)	фентоламин	анаприлии	октадин
мезатон	орципре-нолин	эфедрин (косвенный)	тропафен	окиспренолол	резерпин
нафтизин	фенотерол		дигидроэрготамин	пиндолол
фенатол	салбутамол		празозин	талинолол
	добутамин			метопролол
			лабетолол

Адреномиметические вещества (адреномиметики)

Среди адреномиметиков имеются вещества, которые возбуждают преимущественно -адренорецепторы (-адреномиметики) или -адренорецепторы (-адреномиметики), или те и другие одновременно (а- и -адреномимегики). Большинство адреномиметиков прямо влияет на адренорецепторы (прямые адреномиметики), некоторые — косвенно (непрямые адреномиметики), например эфедрин.

Имеется довольно четкая зависимость между химической структурой и длительностью гипертензивного действия адреномиметиков.

-Адреномиметики. К адреномиметикам относятся норадреналин, мезатон, нафтизин. Эти вещества возбуждают преимущественно -адренорецепторы. Норадреналин, который выпускается в виде лекарственного препарата, по химическому строению и биологическому действию соответствует естественному норадреналину — медиатору. Внутривенное введение норадреналина вызывает сильный, но кратковременный сосудосуживающий эффект, что приводит к резкому повышению артериального давления. В ответ на сильное повышение артериального давления возникает рефлекторная брадикардия. В медицине норадреналин используется в основном для повышения артериального давления при острой сосудистой недостаточности. Действие норадреналина непродолжительное (3—5 мин) потому, что он быстро разрушается в организме. Внутрь норадреналин не назначают, поскольку он легко разрушается в желудочно-кишечном тракте. Не рекомендуется назначать норадреналин под кожу или внутримышечно, так как сильный местный спазм сосудов задерживает всасывание препарата в кровь и может привести к некрозу ткани в месте введения.Норадреналин противопоказан при атеросклерозе, гипертонической болезни, сердечной слабости.

Мезатон по сравнению с норадреналином менее активен, но действует более продолжительно. Препарат назначают внутрь и парентерально для повышения артериального давления. Противопоказания те же, что и для норадреналина.

Нафтизин назначают только местно, в основном при насморке. При закапывании раствора нафтизина в нос сужаются сосуды слизистой оболочки носа и уменьшается воспалительная реакция. Для общего действия на организм нафтизин не используется в связи с его высокой токсичностью (угнетает центральную нервную систему).

-Адреномиметики. Эти вещества возбуждают -адренорецепторы. Типичным представителем этой группы веществ является и з а д р и н. Действие изадрина на организм определяется физиологическим значением возбуждения -адренорецепторов различных органов. По современным данным выделяют 1-адренорецепторы (в сердце) и 2-адренорецепторы (в бронхах, сосудах, матке). Возбуждение 1-адренорецепторов в сердце ведет к усилению и учащению сокращений сердца, а возбуждение 2-адренорецепторов в сосудах, бронхах и матке ведет к расслаблению их мускулатуры.

В отношении -адренорецепторов имеются данные, что они функционально взаимосвязаны с ферментом аденилатциклазой, локализованной в мембране клеток и обеспечивают синтез циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Кроме того, по типу -адренорецепторов построены функционально активные макромолекулы, принимающие участие в регуляции углеводного и жирового обмена. Возбуждение этих молекул (рецепторов) приводит к повышению концентрации глюкозы за счет распада гликогена (возбуждение 2-адренорецепторов) и освобождению из жировых тканей свободных жирных кислот (возбуждение 1 - адренорецепторов).

Изадрин возбуждает 1 и 2-адренорецепторы. В клинике он использовался в основном для снятия приступов бронхиальной астмы и очень редко для стимуляции сердечной деятельности. Более избирательно возбуждают1-адренорецепторы формотерол (беротек) и салбутамол (вентолин), которые используются при бронхиальной астме.

а- и -адреномиметики. Вещества этой группы сочетают свойства препаратов обеих предыдущих групп. Типичным представителем таких «универсальных» адреномиметиков. является адреналин — гормон мозгового слоя надпочечников. Действие адреналина на организм наиболее ярко проявляется при его внутривенном введении; менее выражено оно при введении под кожу и не проявляется при употреблении внутрь, так как препарат разрушается в желудочно-кишечном тракте.

Под влиянием адреналина усиливаются и учащаются сокращения сердца, суживаются периферические сосуды, повышается артериальное давление, расслабляются гладкие мышцы бронхов, резко усиливается расщепление гликогена до глюкозы, уровень которой в крови значительно возрастает. Действие адреналина продолжается несколько минут, поскольку он довольно быстро разрушается теми же ферментами, что и норадреналин.

Применяют адреналин для стимуляции сердечной деятельности и повышения артериального давления. Добавление адреналина к растворам местных анестетиков задерживает их всасывание в кровь и, таким образом, удлиняет анестезирующий эффект.

Адреналин противопоказан при гипертонической болезни, склерозе сосудов, недостаточности коронарного кровообращения.

Эфедрин оказывает сходное с адреналином действие на организм, но он менее активен, чем адреналин. В отличие от адреналина эфедрин не разрушается в желудочно-кишечном тракте, что позволяет назначать его не только парентерально, но и внутрь в таблетках. Действие эфедрина продолжается до 1—1,5 ч. Показания к назначению эфедрина в основном такие же, как к назначению адреналина. Кроме того, эфедрин как более стойкое вещество используется местно для орошения слизистых оболочек при воспалении, сужение сосудов под влиянием эфедрина ведет к уменьшению воспалительной реакции. По механизму действия эфедрин отличается от адреналина. Эфедрин непосредственно на адренорецепторы влияет мало. Он способствует высвобождению из пресинаптических окончаний норадреналина и поэтому усиливает адренергические реакции. Препараты с подобным механизмом действия называют непрямыми (косвенными) адреномиметиками. Эфедрин проникает в центральную нервную систему и может вызвать ее возбуждение.

Адреноблокирующие вещества (адреноблокаторы)

Адреноблокирующие вещества блокируют адренорецепторы и делятся на две группы: -адреноблокаторы и -адреноблокаторы.

-Адреноблокаторы. К веществам, избирательно блокирующим а-адренорецепторы, относятся дигидрированные алкалоиды спорыньи (дигидроэрготоксин, дигидроэрготамин), фентоламин, тропафен.

Алкалоиды спорыньи, кроме блокады а-адренорецепторов, оказывают также прямое спастическое действие на гладкие мышцы сосудов. Поэтому эрготоксин и эрготамин нередко вызывают сужение сосудов вместо ожидаемого расширения. Это затрудняет использование эрготоксина и эрготамина в качестве сосудорасширяющих средств. Устранение спазматического миотропного действия эрготоксина и эрготамина было достигнуто путем присоединения к молекулам этих алкалоидов двух атомов водорода (дигидрированные алкалоиды спорыньи). При этом а-адреноблокирующее действие становится более выраженным. Следовательно, в качестве а-адреноблокаторов используются именно дигидрированные алкалоиды спорыньи — дигидроэрготоксин и дигидроэрготамин.

Синтетические а-адреноблокаторы — фентоламин, тропафен и др. оказались более активными по сравнению с дигидрированными алкалоидами спорыньи, а-адреноблокирующими свойствами обладает также аминазин, который по своим основным фармакологическим свойствам относится к нейролептикам.

Наиболее характерным признаком действия а-адреноблокаторов на организм является понижение артериального давления вследствие расширения сосудов. Особенно расширяются периферические сосуды, которые содержат много а-адренорецепторов. Блокируя эти рецепторы, а-адреноблокаторы препятствуют сосудосуживающему действию адреномиметиков. Поэтому на фоне а-адреноблокаторов норадреналин уже не обладает сосудосуживающим действием и не повышает артериальное давление, а адреналин вместо сужения сосудов вызывает их расширение («извращенное» действие) и снижение артериального давления. Такое «извращенное» действие адреналина понятно, если учесть его способность возбуждать не только а-, но и -адренорецепторы. В условиях блокады а-адренорецепторов более выражение проявляется возбуждающее действие адреналина на -адренорецепторы, приводящее к расширению сосудов и снижению артериального давления.

В практической медицине а-адреноблокаторы используются при спазмах периферических сосудов, облитерирующем эндартерите (спазмы и уменьшение просвета сосудов нижних конечностей), при трофических язвах нижних конечностей (расширение сосудов способствует питанию и заживлению язвы). Особенно яркое снижение артериального давления под влиянием -адреноблокаторов (например, фентоламина) наступает у больных феохромоцитомой — опухолью мозгового вещества надпочечника, продуцирующей в кровь большое количество адреналина. Для данного заболевания характерными являются приступы тахикардии и резкого повышения артериального давления.

Дигидроэрготамин применяют главным образом при мигрени. Некоторые -адреноблокаторы могут использоваться при гипертонических кризах, однако большинство из них вызывает тахикардию — крайне нежелательное явление при гипертонической болезни. Тахикардию вызывают те препараты, которые блокируют 2-адренорецепторы, что приводит к нарушению физиологической авторегуляции продукции медиатора норадреналина, способствующего тахикардии.

К препаратам блокирующим преимущественно 1-адренорецепторы, относится празозин. Его основной эффект — снижение артериального давления без существенных изменений частоты сердечных сокращений. Применяют празозин в качестве антигепертензивного средства при гипертонической болезни.

Передозировка -адреноблокаторов может привести к ортостатическому коллапсу (резкое падение артериального давления и обморок при быстром переходе из горизонтального положения в вертикальное). Из побочных эффектов -адреноблокаторов могут наблюдаться кожный зуд, набухание слизистой оболочки носа, тошнота, рвота, понос.

-Адреноблокаторы. Среди веществ, способных блокировать -адренорецепторы ранее широкое клиническое применение нашел анаприлин (индерал, пропранолол). Наиболее отчетливое действие анаприлина проявляется на сердце. Известно, что стимулирующее действие симпатико-адреналовой системы на сердце осуществляется посредством возбуждения -адренорецепторов. Чрезмерная стимуляция последних ведет к различным нарушениям функции сердца: тахикардии, аритмии, стенокардии и др. В таких случаях блокада -адренорецепторов улучшает сердечную деятельность и благотворно сказывается на трофике сердечной мышцы. -Адреноблокаторы широко используются при сердечных аритмиях и стенокардии, полезны при гипертонической болезни. Считают, что артериальное давление снижается в основном за счет угнетения сердечной деятельности и уменьшения концентрации ренина и ангиотензина в крови. Ангиотензин — это биологически активное вещество, вызывающее сильное сужение сосудов и повышение артериального давления. При гипертонической болезни нередко отмечается повышение в крови концентрации ангиотензина.

При лечении анаприлином возможны побочные явления: чрезмерное ослабление сердечной деятельности, ухудшение проведения импульсов в сердце, сужение бронхов. Поэтому -Адреноблокаторы противопоказаны при сердечной недостаточности и при бронхиальной астме.

-Адреноблокаторы различаются по избирательности действия на 1- и 2-адренорецепторы. Анаприлин, окспренолол, пиндолол и др. блокируют одновременно 1-рецепторы (сердца) и 2-рецепторы (бронхов). Сопутствующая блокада 2-рецепторов бронхов может быть причиной бронхоспазма, поэтому они противопоказаны больным, страдающим бронхиальной астмой. Талино-ол, метопролол и др. избирательно блокируют 1 - рецепторы — их называют кардиоселективными.

Некоторые из -адреноблокаторов (анаприлин, тимолол, атенолол) обладают только антагонистическим(блокирующим) действием на -рецепторы: они тормозят сокращения сердца. Другие (оксипренолол, талинолол, пиндодол) обладают так называемой внутренней симптоматомиметической активностью, т. е. оказывают одновременно стимулирующее действие на сердце.

К препаратам, блокирующим а- и -адренорецепторы, относится лабетолол. Он блокирует 1-, 1- и 2-адренорецепторы, угнетает также обратный нейрональный захват норадреналина. Снижает системное артериальное давление и общее периферическое сопротивление сосудов. Применяют лабеталол в качестве антигепертензивного средства.

Симпатолитические вещества (симпатолитики)

Симпатолитическими называют вещества, блокирующие симпатическую иннервацию органов путемограничения выхода медиатора из окончаний симпатических нервов. В отличие от адреноблокаторов симпатолитики не влияют на адренорецепторы. Местом приложения действия симпатолитиков являются окончания постганглионарных симпатических нервов, в то время как локализацией действия адреноблокаторов являются участки постсинаптической мембраны, на которой расположены адренорецепторы. Следовательно, действие адреномиметиков (например, адреналина) на фоне симпатолитиков полностью сохраняется (даже усиливается), а на фоне адреноблокаторов не проявляется, потому что заблокированы адренорецепторы.

Симпатолитик резерпин вызывают постепенное истощение запасов медиатора норадреналина в окончаниях симпатических нервов. Конечный, результат действия симпатолитиков сводится к уменьшению выделения медиатора симпатическими нервными окончаниями, что приводит к снижению тонуса симпатической нервной системы.

Механизмы действия симптомалитиков неоднозначны: в одних случаях угнетается биосинтез медиатора норадреналина в симпатических нервах или происходит ускоренное его высвобождение (вымывание) с последующей инактивацией МАО; другие вызывают ограничение обратного захвата медиатора окончаниями симпатических нервов. Любой из этих механизмов или их совокупность приводят к постепенному истощению запасов медиатора в адренергических окончаниях, что проявляется главным образом постепенным снижением артериального давления.

Угнетение адренергической иннервации под влиянием симпатолитиков приводит к преобладанию холинергических эффектов. Со стороны глаз это проявляется небольшим сужением зрачков и снижением внутриглазного давления, что имеет положительное значение при глаукоме. Однако, преобладание парасимпатических эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта может привести к нежелательным явлениям.

Действие симпатолитиков наиболее ярко проявляется во влиянии на артериальное давление. В связи с блокадой симпатической иннервации происходит расширение кровеносных сосудов и снижение артериального давления. Поэтому симпатолитики используются для лечения гипертонической болезни.

Резерпин, в отличие от других симпатолитиков, хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер и вызывает уменьшение содержания норадреналина в центральной нервной системе. Это приводит к понижению возбудимости центральной нервной системы, поэтому резерпин обладает также успокаивающим действием.

Симпатолитики могут вызывать побочные явления: набухание слизистой оболочки дыхательных путей, общую слабость.

Противопоказаниями для назначения симпатолитиков являются выраженный атеросклероз, недостаточность функции почек, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

Дофаминергические средства

Дофамин является предшественником норадреналина. Как нейромедиатор он играет важную роль в деятельности ЦНС. Механизм действия многих нейротропных средств (психотропных, противопаркинсонических и др.) связан с дофаминергическими процессами мозга.

Существуют два типа дофаминовых рецепторов — Д1 и Д2. Дофамин является в большей мере агонистом Д2 рецепторов [в больших дозах он стимулирует также Д1 рецепторы и адрено-рецепторы (а и )]. Возбуждая Д1-рецепторы, дофамин стимулирует активность аденлатциклазы и образование циклического АМФ. Некоторые фармакологические вещества являются селективными агонистами Д1- или Д2-рецепторов. Среди них в качестве лекарственных препаратов используются дофамин и бромокриптин.

Дофамин усиливает сердечные сокращения (частота сокращений меняется мало), увеличивает сердечный выброс и коронарный кровоток, уменьшает сопротивление мезентериальных и почечных сосудов, улучшает клубочковую фильтрацию. Этим действием на почечные и мезентериальные сосуды дофамин отличается от других катехоламинов (норадреналина, адреналина). Кроме того, дофамин повышает сопротивление периферических сосудов в меньшей степени, чем норадреналин. Поэтому считают, что при кардиогенном шоке дофамин в качестве лечебного средства имеет преимущества перед норадреналином и другими катехоламинами.

Бромокриптин (парлодел) — полусинтетическое производное алкалоида спорыньи — эргокриптина. Является специфическим антагонистом дофаминовых рецепторов (Д2) гипоталамической области, что приводит к торможению секреции некоторых гормонов передней доли гипофиза, особенно пролактина и соматотропина. В больших дозах бромокриптин, подобно апоморфину, оказывает рвотное действие, снижает температуру тела и артериальное давление. Применяют в акушерстве для подавления послеродовой лактации, а также при лечении акромегалии и болезни Иценко-Кушинга.