Биогенные элементы, комплексные соединения методичка

Тема: Комплексные соединения

ную спираль ДНК. Комплексы с ДНК образуют двухзаряд- ные ионы марганца, кобальта, железа, никеля. Они могут за- менять друг друга.

Одним из типичных комплексных соединений, отличаю- щихся высокой устойчивостью и большой специфичностью роли металла, является гемоглобин. Гемоглобин, являясь слабой кислотой, входит в состав наиболее емкой буферной системы крови (см. рис. 7).

В живых организмах в настоящее время известно много ферментов, в состав которых входят ионы металлов. Функ- ции их в основном следующие: во-первых, являясь электро- фильной группой активного центра фермента, ион металла облегчает взаимодействие с отрицательно заряженными (нук- леофильными) участками молекул субстрата (каталитичес- кая функция как кислоты Льюиса). Во-вторых, ион металла формирует каталитически активную конформацию структу- ры фермента. В ряде случаев ионы металлов, которые могут находиться в переменных степенях окисления, участвуют в транспорте электронов.

Понятие о металло-лигандном балансе

Для организма характерно поддержание на постоянном уровне не только концентрации ионов Н+ (рН), других ионов, но и концентрации веществ, участвующих в лигандообмен- ных равновесиях. В организме постоянно происходит образо- вание и разрушение жизненно необходимых биокомплексов [МбLб], которые состоят из «металлов жизни» (биометаллов Мб) и биолигандов (Lб).

Нарушение металло-лигандного баланса возможно в ряде случаев:

а) ворганизмпоступаютионы-токсикантыизокружающей среды; наиболееопасны— ионыртути, кадмия, таллия. Все они способны образовывать прочные комплексные соединениясбиолигандами, серьезнонарушаяпарамет- ры стационарного состояния;

211

Тема: Комплексные соединения

б) в организм поступают микроэлементы, необходимые для жизни, но в значительно больших количествах. Это может быть обусловлено особенностью биогеохи- мических провинций (например, для ряда территорий Узбекистана, Дагестанахарактеренизбытокмолибдена; для Урала — избыток никеля). Но чаще всего такая си- туациявозникаетврезультатенеразумнойдеятельности человека (например, в земле виноградников отмечается повышеннаяконцентрациясолеймеди, которыеисполь- зуются для борьбы с болезнями винограда);

в) нарушение металло-лигандного баланса возможно и в результатенепоступления(илипоступлениявзначитель- но меньших количествах) важнейших микроэлементов. Так, при лейкемии в организме в несколько раз падает концентрация цезия, при анемии нарушается равно- весное состояние ионов железа и меди. В большинстве случаевэтосвязаносособенностямибиогеохимических провинций(например, вместахдобычинефтивТюмен- ской области — недостаток меди);

г) нарушение концентраций ионов металлов возникает в результате связывания их в комплексы с попадающи- ми извне токсичными лигандами. Например, многие средства химической защиты растений содержат в со- ставе молекул донорные атомы (азот, сера, кислород, фосфор), которые способны координироваться ионами биометаллов;

д) в ряде случаев в организме образуются лиганды, не свойственныеемувнорме, такназываемые«фальшивые» лиганды. Такое явление часто называют лигандной па- тологией. Например, прикраснойволчанкепроисходит «незапланированный» гидролиз пептидов, в результате которыхобразуютсясоединения, успешноконкурирую- щие с другими лигандами, в основном ферментами, за ионымеди. Связанные«фальшивыми» лигандамиионы меди не могут образовывать жизненно необходимые

213

Биогенные элементы. Комплексные соединения

биокомплексы (конкуренция между «фальшивым» и настоящим биолигандом за ион).

Химизм токсического действия ионов тяжелых металлов можно объяснить с точки зрения теории ЖМКО. Кислотами по Льюису являются частицы, содержащие атомы-акцепторы электронов, основаниями — атомы-доноры. В соответствии с этим ионы металлов (Al3+, Fe3+, Pb2+ и др.) являются кислота- ми. Оксид О2– и сульфид S2– рассматриваются как основания. Разберем некоторые положения теории «жестких» и «мягких» кислот и оснований (ЖМКО). Для «мягких» частиц характер- но наличие достаточно большого радиуса и низкого заряда. Сочетание этих факторов обусловливает большую поляри- зуемость частицы. Для «жестких» частиц, наоборот, харак- терно наличие достаточно высокого заряда при небольшом размере. «Жесткие» частицы трудно поляризуются. Таким образом, по мере продвижения вниз по группе периодической системы для ионов одинаковых зарядов будет наблюдаться переход от «жестких» частиц к «мягким» (оксид-ион будет «жестким» основанием, а сульфид-ион — «мягким»; ион цин- ка — «жесткой» кислотой, ион ртути — «мягкой» кислотой и т.д.). «Мягкие» кислоты предпочтительней координируют «мягкие» основания, а «жесткие» кислоты — «жесткие» осно- вания.

В состав активных центров ферментов наряду с донор- ными атомами азота и кислорода («жесткие» основания) входят атомы серы («мягкое» основание). При попадании в организм ионов тяжелых металлов возникают совмещенные равновесия и, как следствие, конкуренция процессов. Ионы ртути, свинца, таллия являются «мягкими» кислотами, они образуют с атомами серы более прочные соединения, чем ионы биометаллов, представляющие собой более «жесткие» кислоты. Таким образом, возникает конкуренция за лиганд (-SH) между ионами микроэлементов и ионами металлов-ток- сикантов. Последние, выигрывая конкуренцию, блокируют активные центры ферментов и выключают их из управления

214

Тема: Комплексные соединения

метаболизмом. Тяжелые металлы часто называют тиоловы- ми ядами.

При тех или иных отклонениях в металло-лигандном ба- лансе организм включает защитные механизмы и со време- нем возвращает основные показатели к норме. Однако, в ряде случаев возникает необходимость в проведении фармакоте- рапии.

Принципы хелатотерапии

Выведение ионов тяжелых металлов из организма под действием хелатирующих реагентов называется хелатотера- пией. Один из первых препаратов, который был применен для таких целей, — БАЛ (британский антилюизит):

H2C HC CH2

SH SH OH

В настоящее время в России применяется унитиол (2,3-ди- меркаптопропансульфонат натрия):

H2C HC CH2

SH SH SO3Na

Этот препарат эффективно выводит из организма мышь- як, ртуть, хром, висмут; менее эффективен он при отравлени- ях свинцом. Для выведения свинца используются препараты на основе ЭДТА. Поскольку ЭДТА образует прочные комп- лексы почти со всеми ионами, введение его в организм в боль- ших дозах опасно, т.к. он начнет связывать ионы кальция, что может привести к очень серьезным расстройствам мно- гих функций. Для детоксикации организма при отравлении свинцом используют препарат тетацин-кальций (кальций ди- натриевая соль ЭДТА; СаNa2У). Препарат применяют также для выведения кадмия, ртути, урана, иттрия, церия и других

215

Биогенные элементы. Комплексные соединения

редкоземельных металлов, избыточного кобальта. Побочное действие при применении этого препарата может выражаться

вснижении концентрации гемоглобина и витамина В12. При долгом приеме тетацина кальция рекомендуется принимать

препараты железа и витамин В12. Целесообразность этого лег- ко объяснить самостоятельно с позиций совмещенных равно- весий и представлений о металло-лигандном балансе. Наряду с тетацином кальция применяется близкий ему по структуре пентацин (кальцийтринатриевая соль диэтилентриаминопен- тауксусной кислоты). Его назначают при острых и хрони- ческих отравлениях плутонием, радиоактивными иттрием, церием, цинком, свинцом и для выявления носительства этих радионуклеидов.

Основные принципы хелатотерапии можно сформулиро- вать в двух положениях. Вводимый детоксикант: а) должен эффективно связывать ионы-токсиканты; вновь образующи- еся соединения должны быть прочнее, чем те, которые су- ществовали в организме; б) не должен разрушать жизненно необходимые соединения; соединения, которые могут обра- зовываться при взаимодействии детоксиканта и ионов био- металлов, должны быть менее прочными, чем существующие

ворганизме.

Впоследнее время разработаны эффективные хелатообра- зующие препараты, позволяющие избирательно выводить из организма те или иные ионы. Для выведения железа применя- ют дефероксамин (производное пропионгидроксамовой кис- лоты). Для эффективного выведения избыточного железа (ге- мохроматоз, гемосидероз, острые отравления) необходимо, чтобы препарат был избирателен не только по отношению к ионам железа, но и по отношению к отдельным классам желе- зосодержащих биокомплексов.

Условно обозначим «Fe-гем» все жизненно необходимые соединения железа (гемоглобин, цитохромы, каталаза; «Fe- депо» — все депонированные формы железа, излишнее на- копление которых и вызывает патологические состояния, а

216

Тема: Комплексные соединения

«Fe-ДФА» — комплекс, образующийся между препаратом и ионами железа. Термодинамические условия эффективной работы препарата формулируются так:

Kн(Fe-гем) < Кн(Fe-ДФА) < Kн(Fe-депо).

Дефероксамин действительно не влияет сколько-нибудь существенно на выделение ионов других металлов и не раз- рушает гем-содержащие соединения, выводя железо из его депонированных форм (ферритин). Для выведения меди (при острых отравлениях и при болезни Вильсона) используется купренил, который является менее специфичным лигандом, он связывает помимо меди также ионы ртути, свинца (что усили- вает его достоинства), но также железа и кальция (что может привести к побочному действию препарата).

Наконец, существует препарат, эффективно связывающий почти все токсиканты (ртуть, свинец, мышьяк, кадмий), но не выводящий из организма ионы биометаллов (меди, марган- ца, железа, цинка, кобальта): сукцимер (димеркаптоянтарная кислота):

HO C HC CH C OH

O SH SH O

Препараты, способные вступать в реакции комплексооб- разования, используются для лечения различных заболева- ний. Так, например, препараты золота (хризанол) применя- ются при лечении ревматоидного артрита. Атомы золота в степени окисления +1, наиболее активные в физиологическом отношении, стабилизируются серосодержащими лигандами. Лечение препаратами золота называется хризотерапией.

Длялечениянекоторыхформонкологическихзаболеваний используютсяпрепаратыплатины. Цис-изомердихлородиам- минплатины (цис-ДДП) вступает в организме в конкуретные отношения с фрагментами, образованными донорными ато- мами пуриновых и пиримидиновых оснований, входящих в состав ДНК. Реакция, протекающая по схеме:

217

Биогенные элементы. Комплексные соединения

приводит к блокированию участков, принимающих участие в процессе передачи генетической информации. Образование прочных соединений в результате обмена двух лигандов Cl– в цис-ДДП на атомы азотистых оснований возможно благо- даря геометрическому соответствию: расстояние между ато- мами азота в цепи ДНК примерно соответствует расстоянию между атомами азота в препарате. Препараты платины об- ладают цитотоксическим действием: они повреждают клетки не только злокачественной опухоли, но и здоровые. Поиск препаратов, в том числе и на основе платины, тормозящих или прекращающих рост клеток злокачественной опухоли, продолжается.

Обучающие упражнения и задачи

срешением

1.Укажите координационное число и степень окисления центрального атома металла в следующих координационных соединениях:

а) K3[Fe(CN)6]; б) Na3[Cr(C2O4)3]; в) [Pt(NH3)4Cl2]Cl2.

Решение:

Исходя из определения, что координационное число (к.ч.) — это число связей комплексообразователя с лиганда- ми, а суммарный заряд комплексного соединения равен 0, ус- танавливаем:

а) к.ч. = 6, т.к. CN– — монодентатный лиганд; Fe +3, т.к. заряд внешней сферы +3, а суммарный заряд лигандов — 6; б) к.ч. = 6, т.к. C2O42– — бидентатный лиганд; Cr+3, т.к. за-

ряд внешней сферы +3, а суммарный заряд лигандов — 6;

218

Тема: Комплексные соединения

в) к.ч. = 6, т.к. NH3 и Cl– — монодентатные лиганды; Pt+4, [Pt+4(NH30)4Cl–2]+2(Cl2)–.

2. Назовите каждое из следующих соединений:

а) [Co(NH3)5Cl]2+; б) K4[Fe(CN)6]; в) [Ni(CO)5].

Решение:

а) хлоропентаамминкобальт (III)-ион; б) гексацианоферрат (II) калия;

в) пентакарбонилникель.

3. Напишите формулы соединений по их названиям: а) тетрацианоникелат (II) цезия;

б) бромид дибромотетраамминхрома (III).

Решение:

а) Cs2[Ni(CN)4];

б) [Cr(NH3)4Br2]Br.

4. Для указанных комплексных соединений определите за- ряд лигандов и их дентатность:

а) K2[PtCl6];

б) K3[Fe(CN)6];

в) Na2[Ni(CO3)2].

Решение:

а) -1; моно-; б) -1; моно-; в) -2; би-.

5. Приведите молекулярно-ионные уравнения первич- ной и вторичной диссоциации комплексных соединений: [Ag(NH3)2]Cl; [Pt(NH3)3Cl]Cl.

Решение:

[Ag(NH3)2]Cl → [Ag(NH3)2]+ + Cl– — первичная дисоциация; [Ag(NH3)2]+ L Ag+ + 2NH3 — вторичная диссоциация;

219

Биогенные элементы. Комплексные соединения

K= [Ag+ ][NH3 ]2 ;

н[Ag(NH3 )2 ]+

[Pt(NH3)3Cl]Cl → [Pt(NH3)3Cl]+ + Cl– — первичная диссо-

циация;

[Pt(NH3)3Cl]+ LPt2+ + 3NH3 + Cl– — вторичная диссоциация;

K= [Pt2+ ][NH3 ]3[Cl− ].

н[Pt(NH3 )3 Cl]+

6.Какова роль центрального атома в образовании донор- но-акцепторной связи? Объясните на примере K3[Al(OH)6].

Решение:

Акцептор электронных пар (кислота Льюиса) — Al3+.

Alo

1s2 2s2 2p6 3s2 3p1

Al3+

7. Kн иона [Ag(CN)2]– = 1 10–21. Рассчитайте концентрацию ионов серебра в 0,05М растворе К[Ag(CN)2], содержащем кроме того 0,01 моль/л KCN.

Решение:

Вторичная диссоциация комплексного иона протекает по уравнению:

[Ag(CN)2]– L Ag+ + 2CN–.

220