Физиология фибринолитической системы.

В норме фибринолитическая система находится в состоянии минимальной активности, однако, после образования фибрина и формирования тромба в сосудистом русле, ее активность резко возрастает. Фибринолитическая система состоит из следующих компонентов (схема 6):

• плазминоген и плазмин;

• активаторы плазминогена;

• ингибиторы активаторов плазминогена;

• ингибиторы плазмина.

Плазминоген –неактивный гликопротеин, который синтезируется в печени. Плазминоген циркулирует в крови и во время образования тромба автоматически инкорпорируется в фибриновый сгусток. Плазминоген переходит в плазмин при расщеплении всего одной связи (Аrg₅₆₀).

Схема 6. Фибринолитическая система крови. Активация фибринолитической системы может происходить по внутреннему пути, который стимулируется компонентами свертывающей системы крови и внешнему пути, который регулируется рядом тканевых ферментов. t-РА – тканевой активатор плазминогена, РАI – ингибитор активаторов плазминогена.

Плазмин – активная сериновая протеаза, которая образуется при гидролизе плазминогена. Он состоит из 2 цепей – легкой, которая содержит каталитический участок (активный центр) и тяжелой, которая имеет богатые лизиновыми остатками участки («лизиновые площадки»). При помощи этих площадок плазмин способен связаться с фибрином, а также V, VII, VIII, IX и X факторами свертывания крови и разрушать их. Кроме того, «лизиновые площадки» выступают в роли акцепторных участков для ₂-антиплазмина. В нормальных условиях ₂-антиплазмин связан через эти площадки с плазмином и устраняет его активность, поэтому даже связавшийся с плазмином фибрин защищен от деградации. Разрушение фибрина запускается только после того, как молекула плазмина «соскользнет» с ₂-антитрипсинового «якоря». Расщепление фибрина под влиянием плазмина – многостадийный процесс. Вначале плазмин отщепляет от терминального участка фибрина фрагмент X. Затем этот фрагмент распадается на 2 более мелких олигопептида – YY/DXD, после чего они подвергаются деградации до комплексов DED и DY/YD), которые на заключительной стадии образуют фрагменты D и Е. Основные этапы деградации фибринового сгустка представлены на схеме 7.

Активаторы плазминогена. Активация плазминогена может происходить по внешнему и внутреннему путям. Активаторами плазминогена по внутреннему пути являются фактор ХIIа и калликреин-кининовые пептиды. Активаторами внешнего пути служат: 1) тканевой активатор плазминогена (t-РА) и 2) урокиназа. t-РА вырабатывается в тканях предстательной железы, легких, печени, эндотелиальных клетках и плаценте в виде неактивного проактива-тора Переход проактиватора в активную форму происходит под воздействием лизокиназ Урокиназа продуцируется эндотелиальными клетками и макрофагами в виде профермента (проурокиназы), который сам по себе не обладает ферментативной активностью После того, как проурокиназа будет подвергнута протеолизу с образованием урокиназы, она приобретает способоность активировать плазминоген.

Ингибиторы плазмина.К ингибиторам плазмина относят группу ферментов, которые способны связываться с плазмином в прочные комплексы инактивируя его при этом. Различают 2 группы инактиваторов: 1) инактиваторы I рода – быстро и специфически инактиви-рующие плазмин, к ним относят ₂-антиплазмин; 2) инактиваторы II рода – медленно действующие протеины, обладают низкой специфичностью и помимо плазмина инактивируют ряд других ферментов, к ним относят ₂-антитрипсин.

Схема 7. Деградация фибринового сгустка под влиянием плазмина.

Ингибиторы активатора плазминогена (РАI) – группа гликопротеинов, которая связывает t-РА и урокиназу, лишая их при этом активности. В настоящее время известны 3 вида этих белков РАI-1 – образуется в эндотелии, гладкомышечных клетках и мегакариоцитах, РАI-2 – выделен из плаценты и макрофагов, РАI-3 – получен из культуры фибробластов.

Схема 8. Схематическое изображение фибринолиза (по Л.И. Ольбинской, А.М. Гофман, 2000). В просвет сосуда секретируется тканевой активатор плазминогена (ТАП), большая его часть инактивируется при связывании с ингибиторами тканевого активатора плазминогена (иТАП-1, иТАП-2) Часть ТАП связывается с плазминогеном крови и инкорпорируется в сгусток фибрина, связываясь с ним Если связывание происходит в отсутствии ₂-антитрипсина, то ТАП раскрывает активный центр плазмина и происходит фибринолиз (правая ветка схемы), в ходе которого фибрин распадается до продуктов деградации (ПДФ) Если связывание плазминогена с фибрином протекает через посредство ₂-антитрипсина, активные центры остаются закрытыми и фибринолиз не протекает (левая ветка схемы).

Взаимоотношения всех компонентов фибринолитической системы в процессе разрушения фибринового сгустка представлены на схеме 8.