Нежелательные эффекты.

• Гипернатриемия, сопровождающаяся отеками, артериальной гипертензией, усугублением хронической сердечной недостаточности.

• Гипокалиемия, приводящая к нарушению сердечного ритма.

• Гипокалиемический алкалоз.

Классификация средств с активностью минералокортикостероидных гормонов.

1. Средства, с активностью природных гормонов: дезоксикортикостерона ацетат.

2. Синтетические глюкортикоидные средства: флудрокортизон.

3. Антагонисты минералокортикоидных гормонов: спиронолактон.

Д езоксикортикостерона ацетат (Desoxycorticosterone acetate, DOCA) Предшественник альдостерона. По своей минералокортикоидной активности уступает альдостерону, но полностью лишен глюкокортикоидной активности.

Применяют сублингвально по 2-5 мг или внутримышечно по 10-20 мг 1-2 раза в неделю.

ФВ: таблетки сублингвальные по 5 мг; раствор масляный 0,5% в ампулах по 1 мл.

Флудрокортизон (Fludrocortisone, Cortineff) По своей структуре является 9-фторпроизводным кортизола. Введение фтора в молекулу кортизола приводит к резкому возрастанию как глюкокортикоидных, так и минералокортикоидных свойств молекулы.

Б лагодаря сочетанию глюкокортикоидной и минералокортикоидной активности флудрокортизон может применяться при лечении хронической надпочечниковой недостаточности без сопутствующего назначения глюкокортикоидов. Обычно флудрокортизон применяют по 100-200 мкг от 2 до 7 дней в неделю.

В отличие от ДОКСА флудрокортизон весьма устойчив в ЖКТ, не подвергается пресистемной элиминации и, поэтому, может применяться внутрь.

ФВ: таблетки по 0,1 мг.

Таблица 4. Сравнительная характеристика минералокортикоидных средств.

Средство	Глюкокортикоидная активность	Минералокортикоидная активность
Гидрокортизон Альдостерон ДОКСА Флудрокортизон	1 0,3 0 10	1 3.000 100 125

С пиронолактон (Spironolactone, Verospirone, Aldactone) Относится к производным прогестерона. Был создан на основании данных о том, что прогестерон способен подавить фармакологические эффекты альдостерона. Действие спиронолактона связывают с его способностью оккупировать (занимать) минералокортикоидные (MR) и андрогеновые (AR) рецепторы, препятствуя активации этих рецепторов эндогенными минералокортикоидами и андрогенами.

В клиническое практике спиронолактон находит применение при лечении состояний, сопровождающихся избыточной продукцией минералокортикоидов, андрогенов, а также как диуретическое средство.

Более подробно о действии спиронолактона будет рассказано в лекции, посвященной диуретическим средствам.

ФВ: таблетки по 25, 50 и 100 мг, капсулы по 50 и 100 мг.

Блокаторы синтеза адренокортикостероидных гормонов

Аминоглютетимид (Aminoglutethimide, Mamomit, Orimeten). Механизм действия (см. также рис. 1):

• Связывается с активным центром и обратимо блокирует фермент P_450SCC, нарушая превращение холестерина в прегненолон. Т.о. он нарушает первый и самый ранний этап синтеза всех стероидных гормонов: глюкокортикоидов, минералокортикоидов и половых гормонов.

• Блокирует ферменты 11- и 21-гидроксилазы, которые принимают участие в синтезе глюко- и минералокортикоидов.

• Нарушает активность ароматазы периферических тканей (жировая ткань, молочная железа), которая необходима для конверсии андрогенов в эстрогены.

Ф Э: Снижает в организме синтез и содержание всех стероидных гормонов – глюкокортикоидов, минералокортикоидов, эстрогенов, андрогенов и прогестинов. Обладает некоторой противосудорожной активностью.

Показания для применения и режимы дозирования.

1. Рак молочной железы у женщин и рак предстательной железы у мужчин. Это виды рака являются гормональнозависимыми и высокий уровень эстрогенов у женщин и андрогенов у мужчин стимулирует рост опухоли. Введение аминоглютетимида снижает уровни этих гормонов и рост опухоли замедляется. Применяют вначале по 125 мг 2 раза в день, постепенно дозу повышают на 250 мг/нед и доводят до 500 мг/сут при раке молочной железы и 750 мг/сут при раке предстательной железы. Поскольку аминоглютетимид нарушает продукцию всех стероидных гормонов, в том числе минерало- и глюкокортикоидов, в данном случае пациенту необходимо дополнительно назначить небольшие дозы этих гормонов. Однако, следует помнить, что аминоглютетимид усиливает метаболизм дексаметазона, поэтому в качестве заместительной глюкокортикоидной терапии следует использовать любое средство, за исключением дексаметазона (эффект которого просто не будет развиваться).

2. Синдром Иценко-Кушинга (опухоль надпочечников, которая продуцирует глюкокортикостероиды). Прием начинают с 250 мг/сут и постепенно увеличивая дозу на 250 мг/нед доводят до 1500-2000 мг/сут в 4-6 приемов.

НЭ: 1) тотальная недостаточность надпочечников; 2) сонливость (вплоть до летаргии), депрессия; 3) тошнота, запор или диарея, анорексия; 4) панцитопения (нарушение всех видов кроветворения); 5) гипогликемия, гипотензия (вплоть до коллапса), гипотиреоз; 6) маскулинизация у женщин и преждевременное половое созревание у мужчин.

ФВ: таблетки по 250 мг.

Метирапон (Metyrapone, Metopirone). Механизм действия. Конкурентно и обратимо блокирует 11-гидроксилазу – фермент, которые принимает участие в синтезе как глюко-, так и минералокортикостероидов (см. рис. 1). В итоге, метирапон нарушает синтез этих стероидов, практически не влияя на синтез половых гормонов.

Ф Э: На фоне приема метирапона понижается концентрация глюкокортикоидов и минералокортикоидов. Однако, минералокортикостероидная функция нарушается в меньшей степени. Это связано с тем, что при блокаде 11-гидроксилазы глюкокортикоидного пути не происходит синтез кортизола из предшественника – 11-дезоксикортизола. Накапливающийся 11-дезоксикортизол оказывает слабое минералокортикоидное действие и компенсирует недостаток естественных минералокортикоидов.

Показания и режим дозирования. Метирапон применяют при синдроме Иценко-Кушинга по 0,25-6,0 г/сут в несколько приемов.

В Великобритании прием этого средства разрешен для лечения рефрактерных отеков у пациентов с тяжелым циррозом печени, хронической сердечной недостаточностью. Полагают, что эти отеки обусловлены избытком альдостерона и метирапон в дозе 3,0 г/сут позволяет уменьшить его количество и устранить отек.

НЭ: 1) возможно повышение или понижение артериального давления; 2) тошнота и рвота; 3) гипотиреоз; 4) аллергические реакции.

ФВ: капсулы по 250 мг.

Т рилостан (Trilostane, Modrenal). Механизм действия: Обратимый блокатор 3-гидроксистероид дегидрогеназы ⁵⁴-изомеразного пути. Блокада этого фермента приводит к нарушению образования прогестерона из прегненолона – основной реакции минералокортикоидного пути синтеза (см. рис. 1). Синтез глюкокортикостероидов, андрогенов и эстрогенов практически не страдает.

ФЭ: Снижает уровень кортикостероидов в большей степени, чем уровень глюкокортикоидов, уменьшает синтез прогестерона.

Применение и режим дозирования. Трилостан применяют при гиперальдостеронизме (на фоне опухоли надпочечников – синдрома Кона) по 240 мг/сут в течение 3 дней, после чего проводят коррекцию дозы исходя из уровня альдостерона в организме (обычная доза 120-480 мг/сут).

Возможно применение этого средства при синдроме Иценко-Кушинга и раке молочной железы в постменопаузе по 720-960 мг/сут, однако, его эффективность при этих состояниях значительно меньше, чем аминоглютетимида и метирапона.

НЭ: 1) накопление прегненолона, который не участвует в минералокортикостероидном пути синтеза, приводит компенсаторно к усилению синтеза глюкокортикостероидов; 2) отек слизистой оболочки рта, тошнота, рвота, диарея; 3) агранулоцитоз (снижение в крови содержания нейтрофилов, базофилов и эозинофилов).

ФВ: таблетки по 60 мг.