Все распечатки по фармакологии 1 мед

711

В 70-х годах в клиническую практику вошли оксолиновая и пипемидовая (пипемидиевая) кислоты.

Все хинолоны не содержат в своей химической структуре фтора и имеют достаточно ограниченный спектр действия и клиническое применение.

Они используются для лечения инфекций мочевыводящих путей и некоторых кишечных инфекций (бактериальный энтероколит, дизентерия).

Для лечения инфекционно-воспалительных процессов другой локализации и генерализованных форм инфекционных процессов эти препараты не применяются.

Сравнительно ограниченные показания к применению нефторированных хинолонов обусловлены как узким спектром их антибактериальной активности, так и быстрым развитием резистентности бактерий, носящей перекрестный характер в пределах всей группы.

Включение атома (атомов) фтора в структуру хинолонов привело к созданию принципиально новой по своим свойствам группы фторхинолонов, введенной в клиническую практику в конце 70-

х– начале 80-х годов.

Вотличие от других рассматриваемых групп антибиотиков, фторхинолоны, как и их предшественники – хинолоны, не являются ―антибиотиками‖ в строгом теоретическом понимании этого термина. К антибиотикам относят только те соединения, которые получены биосинтетическим путем (обычно из культур различных грибков) или синтезированы на основе биосинтетических продуктов.

Фторхинолоны получают путем химического синтеза (аналогично сульфаниламидам и нитрофуранам) без участия биологических продуцентов. Однако, несмотря на эти теоретические различия, прекрасные клинико-фармакологические и терапевтические свойства фторхинолонов позволяют рассматривать их в одном ряду с наиболее значимыми группами ―классических‖ антибиотиков.

Фторхинолоны отличаются широким антибактериальным спектром, оригинальным механизмом действия, бактерицидной активностью и хорошей фармакокинетикой.

Эти позитивные свойства определяют высокую эффективность препаратов группы при лечении тяжелых форм инфекций различной локализации и делают их одними из наиболее современных и активных групп антибактериальных препаратов.

Препараты группы делятся по поколениям.

Кпервому поколению относятся нефторированные хинолоны, а собственно фторхинолоны составляют второе и третье поколения группы.

Фторхинолоны подразделяются и по химическому строению на основе количества атомов фтора, включенных в их молекулу .

По спектру антибактериального действия фторхинолоны в достаточной степени напоминают аминогликозидные антибиотики.

Препараты группы высокоактивны в отношении большинства грамотрицательных аэробных бактерий, в первую очередь, энтеробактерий (кишечной палочки, шигелл, сальмонелл, энтеробактера, клебсиеллы, протея, серратий), а также гемофильной и синегнойной палочек.

Кним чувствительны стафилококки, листерии, бруцеллы.

Умеренно чувствительны к препаратам группы стрептококки (включая пневмококки), микобактерии туберкулеза и внутриклеточные возбудители - хламидии.

712

Малочувствительны к большинству фторхинолонов анаэробы (особенно бактероиды), энтерококки, уреаплазмы.

Следует отметить, что препараты группы, созданные в последние 10-15 лет

(III поколение фторхинолонов), отличаются от предыдущих поколений более выраженной противококковой (в частности противопневмококковой активностью), а также активностью в отношениии анаэробов.

Из препаратов III поколения в России разрешены сегодня для клинического применения спарфлоксацин, моксифлоксацин, левофлоксацин.

Различия в спектре действия препаратов позволили в последние годы предложить еще одну, ―микробиологическую‖ классификацию фторхинолонов.

Согласно классификации препараты подразделяются на 3 категории:

1. Классические, без антипневмококковой активности - ЦИПРОФЛОКСАЦИН, ОФЛОКСАЦИН, ЭНОКСАЦИН, НОРФЛОКСАЦИН*, ПЕФЛОКСАЦИН*

*Действуют преимущественно в моче-выводящих путях.

2. Активные в отношении грамположительных кокков и атипичных микроорганизмов- ЛЕВОФЛОКСАЦИН, СПАРФЛОКСАЦИН.

3. Активные в отношении грамположительных кокков, атипичных микроорганизмов и анаэробов - МОКСИФЛОКСАЦИН.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ.

Механизм антимикробного действия фторхинолонов заключается в ингибировании ими ДНК – гиразы (топоизомеразы), ключевого фермента бактериальной клетки, ответственного за процесс нормального синтеза ДНК микроорганизма. ДНК – гираза вызывает спирализацию ДНК и обратимое связывание витков ДНК, ―упаковывая‖ ее в виде сложной двойной спирали. Связывание фторхинолонов с субъединицей ДНК – гиразы и ингибирование фермента нарушает процессы спирализации ДНК микроорганизма и приводит к его гибели.

Данный механизм определяет мощное бактерицидное действие препаратов группы.

ФАРМАКОКИНЕТИКА.

При приеме внутрь все препараты хорошо всасываются и их максимальные концентрации в крови обнаруживаются через 1-3 часа.

Пища несколько замедляет их всасывание.

Биодоступность, большинства препаратов составляет более 70%.

Фторхинолоны в высоких терапевтических концентрациях содержатся в различных органах и тканях, хорошо проникают внутрь клеток (альвеолярных макрофагов, полиморфноядерных лейкоцитов).

Последнее имеет важное значение для лечения инфекций, вызванных внутриклеточными возбудителями (хламидии и др.)

Исключение составляет норфлоксацин, который находится в терапевтических концентрациях только в кишечнике, мочевыводящих путях и предстательной железе.

Препараты этой группы в низкой степени связываются с белками плазмы крови (в большинстве случаев менее 40%).

Период полувыведения у различных фторхинолонов колеблется в пределах от 3 - 4 часов (норфлоксацин) до 20 часов (спарфлоксацин).

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ.

Большой клинический опыт применения фторхинолонов свидетельствует о высокой их эффективности при лечении самых разнообразных инфекций.

Препараты назначаются при:

713

-Инфекциях мочевыводящих путей (пиелонефрит, цистит);

-Инфекциях, передающиеся половым путем (гонорея, хламидиоз);

-Кишечных инфекциях (сальмонеллез, дизентерия, энтероколит, иерсиниоз, холера, кампилобактериоз);

-Инфекциях дыхательных путей (хронический бронхит, нозокомиальная и атипичная пневмония, муковисцидоз);

-Хирургических инфекциях (гнойно - воспалительные инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов, ожоги, интраабдоменальные инфекции);

-Инфекциях органов малого таза

-Септицимии и бактериемии;

-Инфекциях центральной нервной системы (вторичные бактериальные менингиты, вызванные грамотрицательной флорой);

-Инфекциях у больных с нейтропенией (лечение и профилактика);

-Туберкулезе (используются ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин – в качестве препаратов II ряда);

Ципрофлоксацин (ципробай, цифран, ципринол).

Самый распространенный и часто применяемый фторхинолон, наиболее активный в отношении большинства чувствительных к этой группе микроорганизмов.

Превосходит другие препараты группы по активности в отношении Ps. aeruginosa.

Доза: Внутрь по 0,25 - 0,75 г 2 раза в сутки. Внутривенно, капельно (в течение 1 часа) по 0,2 - 0,4 г каждые 12 часов.

Офлоксацин (таривид, заноцин).

Один из наиболее активных фторхинолонов в отношении хламидий. Включен в схемы лечения устойчивых форм туберкулеза.

По действию на большинство грамотрицательных бактерий уступает ципрофлоксацину.

Доза: Внутрь по 0,2-0,4 г 2 раза в сутки. Внутривенно, капельно (в течение 1 часа) по 0,2-0,4 г в сутки.

Пефлоксацин (пефлацин, абактал).

Уступает по активности ципрофлоксацину и офлоксацину в отношении синегнойной палочки. Малоактивен в отношении хламидий и микобактерий туберкулеза.

При метаболизме в печени образует активный метаболит – норфлоксацин. Хорошо проникает через гемато-энцефалический барьер.

Доза: Внутрь, в первый день 0,8 г однократно, затем по 0,4 г 2 раза в сутки. Внутривенно, капельно (в течение 1 часа) по 0,8 г в первое введение, далее по 0,4 г каждые 12 часов.

Норфлоксацин (нолицин, норбактин). Фармакологически активный метабол ит пефлоксацина.

Близок к нему по спектру действия. Используется только как уросептик и средство для лечения кишечных инфекций.

Доза: Внутрь по 0,2 - 0,4 г 2 раза в сутки.

Эноксацин (эноксор).

Высокоактивен в отношении энтеробактерий. Не действует на синегнойную палочку.

Вступает в выраженные лекарственные взаимодействия с теофиллином, поэтому не используется в сочетании с ним для лечения инфекций дыхательных путей.

Доза: Внутрь по 0,2-0,4 г 2 раза в сутки. Ломефлоксацин (максаквин, ломфлокс).

714

Имеет типичный для группы спектр антибактериальной активности схожий в наибольшей степени с офлоксацином.

Высокоактивен в отношении хламидий и микоплазм.

Как и офлоксацин применяется для лечения устойчивых форм туберкулеза. Действует длительно, что позволяет назначать его один раз в сутки.

Доза: Внутрь по 0,4 - 0,8 г 1 раз в сутки.

Спарфлоксацин (спарфло).

Относится к III поколению фторхинолонов.

Обладает высокой активностью против грамположительной кокковой (включая пневмококки) флоры.

Активно действует также на хламидии, микоплазмы и микобактерии туберкулеза. В отношении грамотрицательных аэробных микроорганизмов проявляет активность сопоставимую с офлоксацином.

Выводится из организма преимущественно внепочечным путем, имеет длительный период полувыведения, что позволяет назначать его однократно.

Доза: Внутрь по 0,3-0,6 г один раз в сутки.

Левофлоксацин (таваник).

По спектру действия аналогичен офлоксацину, но в 2-4 раза активнее его в отношении энтеробактерий, хламидий, микобактерий туберкулеза.

Слабо действует на синегнойную палочку.

Препарат высоко активен в отношении грамположтельных кокков, в том числе стафилококков, устойчивых к метициллину, и пневмококков, устойчивых к пенициллину.

Доза: Внутрь 0,5 г 1 раз в сутки.

Моксифлоксацин (авелокс).

Высокоактивен в отношении грамположительных кокков (стафилококков, пневмококков, энтерококков), внутриклеточных микроорганизмов и анаэробов.

По влиянию на стафилококки препарат превосходит левофлоксацин.

По отношению к грамотрицательным бактериям активность препарата аналогична активности ципрофлоксацина.

Действие препарата на анаэробы сопоставимо с метронидазолом и превосходит другие фторхинолоны.

Доза: Внутрь 0,4 г 1 раз в сутки.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Проявляются в основном со стороны -желудочно-кишечного тракта (тошнотой, рвотой, анорексией, дискомфортом в эпигастрии, диареей).

-Изменения со стороны центральной нервной системы встречаются у 1 - 4 % больных - головная боль, головокружение, расстройство сна, возбуждение, тревога.

-Аллергические кожные реакции развиваются в 2% случаев.

-Все фторхинолоны в условиях солнечной инсоляции вызывают фотосенсибилизацию.

В 3% случаев возникает повышение уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы, билирубина. Редко могут развиться лейкопения и анемия, артралгии, артропатии, тендениты, разрывы сухожилий.

ПРИМЕНЕНИЕ ФТОРХИНОЛОНОВ

не рекомендуется беременным и детям, так как в эксперименте выявлена способность фторхинолонов нарушать рост хрящевой ткани у неполовозрелых животных.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.

Фторхинолоны образуют невсасывающиеся хелатные комплексы при одновременном назначении внутрь с антацидами, препаратами содержащими ионы магния, цинка, железа, висмута.

715

Они могут замедлять биотрансформацию в печени теофиллина и увеличивать риск его передозировки.

Возможно замедление биотрансформации и усиление эффектов непрямых антикоагулянтов.

При одновременном назначении с фторхинолонами препаратов, ощелачивающих мочу, возможно развитие кристаллурии.

Глюкокортикоиды могут увеличить риск разрыва сухожилия при приеме фторхинолонов.

716

717

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА

1. НЕЙРОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

Средства, уменьшающие стимулирующее влияние адренергической иннервации на сердечно-сосудистую систему

ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ЦЕНТРАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ

Агонисты α2рецепторов

Клонидин=Клофелин Гуанфацин=Эстулик Метилдофа = Допегит=Альдомет

Агонисты имидазолиновых рецепторов

Моксонидин=ЦИНТ=Физиотенз Рилменидин=Албарель

ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

Адреноблокаторы

α-адреноблокаторы

неселективные

Фентоламин

Пирроксан Дигидрированные алкалоиды спорыньи

α1 -адренолитики

Празозин=Пратсиол Доксазозин=Тонокардин Теразозин=Корнам

β-адреноблокаторы

Кардиоселективные

Талинолол=Корданум Атенолол=Тенормин Метопролол=Беталок Альцебутолол=Сектраль Бетаксолол=Локрен Бисопролол=Конкор

Кардионеселективные

Пропранолол=Анаприлин Окспренолол=Тразикор Пиндолол=Вискен Соталол

С ВСА «внутренней симпатомиметической активностью»

Окспренолол

Ацебутолол

αβ-адреноблокаторы

Лабеталол Карведилол

Ганглиоблокаторы (средства, блокирующие вегетативные ганглии) Пентамин Гигроний Арфонад

Симпатолитики

Резерпин=Рауседил Гуанетидин=Октадин

718

2. МИОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

Ингибиторы фосфодиэстеразы

Папаверин Эуфиллин=Теофилламин Бендазол=Дибазол

3. СРЕДСТВА, ВЛ-ИЕ НА ВОДНО-ЭЛЕКТРОЛИТНЫЙ БАЛАНС = МОЧЕГОННЫЕ

ТИАЗИДНЫЕ

Гидрохлортиазид=Дихлотиазид=Гипотизид Ксипамид=Аквафор

ТИАЗИДОПОДОБНЫЕ

Индапамид=Арифон

ПЕТЛЕВЫЕ

Фуросемид=Лазикс

КАЛИЙ СБЕРЕГАЮЩИЕ

Спиронолактон=Верошпирон

комбинированные препараты

Адельфан = резерпин+дигидралазин Адельфан-эзидрекс = адельфан+дихлотиазид Трирезид К = адельфан-эзидрекс+калия хлорид

Кристепин=Бринердин = резерпин+дигидроэрготоксин+бринальдикс

719

4. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВУЮ СИСТЕМУ (РААС)

ИНГИБИТОРЫ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА (ИНГИБИТОРЫ АПФ)

720

ПО ЧАСТОТЕ ПРИЕМА

1.Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина – 45%

2.Бета-блокаторы – 20%

3.Диуретики – 17%

4.Антагонисты кальция – 10%

5.Препараты центрального действия – 4%

6.Комбинированные препараты – 4%

Артериальная гипертензия – уровень систолического давления 140 мм рт ст и более, диастолического – 90 мм рт ст и более

Принципы лечения артериальной гипертензии

Цель лечения

-максимальное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений -увеличение продолжительности и качества жизни

Необходимо

-снижение АД до оптимального уровня

больные молодого и среднего возраста и больные сахарным диабетом – ниже 130/85 мм рт ст пожилые больные – ниже 140/90 мм рт ст

-длительность и непрерывность лечения -лечение начинать с монотерапии

-переход к препаратам др. класса – только при недостаточном эффекте или плохой переносимости -использование препаратов длительного действия -применение оптимальных сочетаний препаратов -воздействие на обратимые факторы риска

(курение, гиперхолестеринемия, ожирение, гиподинамия)

Фармакотерапия стабильной АГ

Должна быть длительной, непрерывной Дозу лекарств уменьшают при стабилизации АД.

Уровень АД определяется взаимодействием 3 факторов

1. Сосудистый тонус

(в основном прекапиллярного отдела), определяющего ОПС

состояния резистивных и емкостных сосудов

(пост- и преднагрузка на сердце)

2.Насосная функция сердца

и минутный объем кровообращения МОК.

3.Объем циркулирующей крови ОЦК,

вязкость и электролитный состав.

Действие антигипертензивных средств может быть направлено на разные звенья регуляции артериального давления.

Регуляция АД:

-нейрогенная (вазомоторный центр, барорефлекс) -гуморальная (РААС),

-местные гормоны эндотелия (NO, эндотелин)

Оценка эффективности антигипертензивной терапии проводится по критериям:

-отсутствие гипертонических кризов -нормализация или снижение АД до индивидуально «комфортных» цифр

-отсутствие прогрессирования ИБС, ретинопатии, цереброваскулярных осложнений, ХПН. -регрессия гипертрофии левого желудочка миокарда.