Все распечатки по фармакологии 1 мед

691

-гинекологическая -ожоговая инфекция -сепсис

При угрожающих жизни инфекциях неустановленной этиологии карбапенемы могут назначаться в качестве средств первого ряда.

Эффективность монотерапии карбапенемами у больных перитонитом, осложненных инфекциях дыхательных и мочевыводящих путей, гинекологических инфекциях, остеомиелите достигает 90%

Эндотоксины -

один из основных факторов, вызывающих гемодинамические расстройства вплоть до инфекционно-токсического шока, особенно при сепсисе, вызванном грамотрицательной флорой. Карбапенемы, вызывая филаментацию бактерий, значительно снижают образование

токсических субстанций.

Это отличает их от цефалоспориновых антибиотиков, которые могут вызвать фрагментацию и последующее разрушение бактерий с выделением больших количеств эндотоксина.

Выделяющиеся эндотоксины вызывают поражение сердца, почек, ЦНС.

Препараты группы сохраняют антибактериальную эффективность в очаге инфекции с высокой концентрацией патогенов (―инокулюм‖ эффект).

Карбапенемы хорошо переносятся пациентами. Отмечены -аллергические реакции (примерно в 1 % случаев), -флебиты, -диспепсия, -тремор, -судороги, -нефротоксичность

Противопоказания

-повышенная чувствительность к входящим в их состав компонентам.

Используются в педиатрии у новорожденных и грудных детей с тяжелыми формами гнойносептических заболеваний (но не у беременных женщин).

Имипенем

Первый представитель группы карбапенемов.

Входит в состав препарата Тиенам, представляющего собой сочетание имипенема и циластатина. Циластатин не обладает самостоятельным антибактериальным эффектом.

Он является высокоспецифическим ингибитором фермента дегидропептидазы-I в почках.

Этот фермент быстро разрушает имипенем, резко понижая его длительность действия и эффективность.

Сочетание имипенема и ингибитора дегидропептидазы-I -циластатина, имеющего сходные с имипенемом фармакокинетические параметры, обусловливает выделение до 70 % имипенема в активной форме и значительное повышение его эффективности и длительности действия. Циластатин обладает также нефропротективными свойствами.

Имипенем вводится только парентерально.

Существуют формы препарата для внутривенного капельного и внутримышечного введения. Имипенем действует 4-6 часов.

Применение:

692

-сепсис -эндокардит -абсцесс легкого

-абсцесс в брюшной полости -гнойный холангит, инфекции мочевыводящих путей.

Побочные эффекты:

-может инициировать судороги, поэтому его не назначают при менингитах. Доза: Внутривенно капельно (в течение 30 мин) по 0,5-1 г каждые 6 часов. Внутримышечно по 0,5-0,75 г каждые 12 часов.

Меропенем

Близок по характеристикам к имипенему,

но несколько менее активен в отношении грамположительных кокков

.

Сильнее действует на грамотрицательные микроорганизмы,

в частности на бактерии кишечной группы, H.influenzae, синегнойную палочку.

Препарат устойчив к инактивирующему действию почечной дегидропептидазы, поэтому не требует комбинации с циластатином.

Препарат обладает меньшей нефротоксичностью, не вызывает судороги , важно для больных менингитом, может применяться при этом заболевании.

Доза: Внутривенно струйно в течение 5 минут либо внутривенно капельно (в течение 15-30 мин) по 0,5-1 г каждые 8 часов, внутримышечно по 0,5 г каждые 8-12 часов.

МОНОБАКТАМЫ

Азтреонам

Типичный для бета-лактамных антибиотиков механизм действия, индуцирует образование нежизнеспособных вытянутых длинных бактериальных структур.

Активен только против грамотрицательных бактерий, устойчив к действию их бета-

лактамаз.

Высокая эффективность против синегнойной палочки и представителей семейства энтеробактерий.

В то же время, азтреонам разрушается бета-лактамазами грамположительных и анаэробных возбудителей (стафилококки, стрептококки, пневмококки, бактероиды), большинство штаммов которых устойчиво к препарату.

Вводится парентерально.

Проникает во многие органы, ткани и среды в том числе при воспалении оболочек через ГЭБ.

Применение

-грамотрицательных инфекции, включая инфекции, вызванные синегнойной палочкой.

Действует на штаммы микроорганизмов, устойчивые к аминогликозидам, антисинегнойным пенициллинам, цефалоспоринам III поколения.

Доза: парентерально по 1-2 г каждые 6-8 часов.

При инфекциях мочевыводящих путей по 0,5-1 г каждые 8-12 часов.

693

АМИНОГЛИКОЗИДЫ

1ПОКОЛЕНИЕ

Стрептомицин

Неомицин

Канамицин

2ПОКОЛЕНИЕ

Гентамицин

Тобрамицин

3ПОКОЛЕНИЕ

Амикацин

Сизомицин

До настоящего времени, аминогликозиды сохраняют свое значение, как наиболее эффективные

средства лечения инфекций, вызываемых грамотрицательными аэробными микроорганизмами.

Общее название ―аминогликозиды‖ принято для данной группы соединений в связи с тем, что в составе их молекулы присутствуют аминосахара, связанные с агликоновой частью молекулы гликозидной связью.

Практическая ценность в медицине обусловлена широким спектром антимикробного действия на -большинство грамотрицательных -ряд грамположительных микроорганизмов.

Особенно важна их активность в отношении -микобактерий и неферментирующих бактерий,

(важнейшими среди которых являются микобактерия туберкулеза и синегнойная палочка).

Эти возбудители высокорезистентны к большинству антибиотиков других групп.

К аминогликозидам высокочувствительны

-энтеробактерии (E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp.).

-оксациллинчувствительные штаммы стафилококков - энтерококки - стрептомицин и гентамицин.

Не активны аминогликозиды в отношении -анаэробов (бактероиды, клостридии) и пневмококков.

Последнее особенно важно, так как является причиной по которой применение аминогликозидов у пациентов с внебольничными пневмониями крайне нерационально.

Нет четкого подтверждения клинической эффективности аминогликозидов в отношении гемофильной палочки, шигелл, сальмонелл.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АМИНОГЛИКОЗИДОВ.

Препараты относятся к бактерицидным антибиотикам. Они необратимо тормозят синтез белка микроорганизмов.

На стадии трансляции белкового синтеза нарушается последовательность включения аминокислот в полипептидные цепочки микроорганизма.

Препараты также нарушают функцию и структуру цитоплазматической мембраны микроорганизма.

694

Это приводит к выходу из микробной клетки в окружающую среду аминокислот, нуклеотидов, ионов калия и ее гибели.

Активный транспорт аминогликозидов в клетку является кислородозависимым процессом и

ФАРМАКОКИНЕТИКА АМИНОГЛИКОЗИДОВ

Все аминогликозиды близки по фармакокинетическим свойствам.

Плохо всасываются при приеме внутрь и местном применении (не более 2% от принятой дозы). При тяжелых инфекциях применяются только парентерально - внутримышечно и внутривенно. Практически не связываются с белками плазмы крови (не более 10%).

Препараты распределяются во внеклеточной жидкости организма , включая сыворотку крови, экссудат абсцессов, асцитическую, перикардиальную, плевральную, перитонеальную жидкости. Низкие концентрации создаются в бронхо - легочном секрете, желчи.

Будучи высокополярными соединениями, аминогликозиды плохо проникают внутрь клетки и проходят через ГЭБ.

При воспалении мозговых оболочек проницаемость препаратов в спинно - мозговую жидкость несколько увеличивается, особенно у новорожденных, что позволяет применять аминогликозиды при инфекции ЦНС у этой возрастной группы.

Концентрации аминогликозидов в большинстве тканей (кроме коркового вещества почки) невысока.

Период полувыведения препаратов составляет 1,5 - 4 часа.

Они практически не подвергаются метаболизму и выводятся почками путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде.

ОБЩИЕ ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Эмпирическая терапия сепсиса, инфекционный эндокардит, нозокомиальные (госпитальных) пневмоний, интраабдоменальных инфекций, инфекций органов малого таза.

Учитывая полимикробную этиологию раневой инфекции, аэробно - анаэробный состав микробных ассоциаций при различных формах перитонита, аминогликозиды часто сочетаются для лечения этих заболеваний с бета-лактамными

антибиотиками (с ―антипсевдомонадными ― пенициллинами и цефалоспоринами III-IV поколений) и антианаэробными препаратами (метронидазол, линкосамиды).

АМИНОГЛИКОЗИДЫ I ПОКОЛЕНИЯ

Препараты первого поколения во многом утратили свое клиническое значение, как средства лечения инфекций, вызванных условно - патогенной флорой, в силу высокой токсичности.

Стрептомицин

Является препаратом первого ряда в схемах комбинированного лечения различных форм туберкулеза.

Применяется и для лечения особо опасных инфекций (чума, туляремия, бруцеллез) Для комбинированного лечения инфекционного эндокардита.

Доза: Вводится парентерально по 15 мг/кг в сутки (не более 2,0 г/сут.) на 1 - 2 введения.

Неомицин.

Наиболее токсичный препарат группы, поэтому применяется только местно и внутрь.

Чаще всего используют для уничтожения микрофлоры кишечника (в сочетании с эритромицином) перед операциями на толстой кишке, а также для профилактики аутоинфекции у больных с резко сниженным иммунитетом и агранулоцитозом.

695

Доза составляет по 0,5 г в сутки 4 раза в день.

Канамицин.

Высокая ото- и нефротоксичностью.

Сохраняет значение, в основном, как противотуберкулезное средство.

Доза: Парентерально из расчета 3-7,5 мг/кг в сутки (до 1,5 г в сутки) на 2 - 4 введения.

АМИНОГЛИКОЗИДЫ II и III ПОКОЛЕНИЙ

Более высокая активность в отношении микроорганизмов семейства энтеробактерий и активность (отсутствующая у препаратов I поколения) в отношении неферментирующих грамотрицательных палочек (P.aeruginosa, Acinetobacter spp.).

Втоже время, большинство препаратов этих поколений не действуют на микобактерию

туберкулеза.

Гентамицин.

Наиболее часто назначаемый представитель группы. Типичныйспектр антибактериальной активности. Действует на синегнойную палочку, энтерококки.

Не обладает эффектом в отношении микобактерии туберкулеза.

Впоследние годы среди госпитальных штаммов P.aeruginosa, энтеробактерий все чаще выявляются гентамицинрезистентные микроорганизмы.

Тобрамицин

Аналогичен гентамицину.

Действует на ряд устойчивых к гентамицину штаммов P.aeruginosa и других микроорганизмов.

Вотличие от гентамицина не эффективен в отношении энтерококков.

Несколько менее нефротоксичен по сравнению с гентамицином.

Сизомицин.

Близок по свойствам к гентамицину.

Несколько более высокая активность по отношению к энтеробактериям и некоторым штаммам синегнойной палочки.

Амикацин (амикин).

Аминогликозид III поколения, полусинтетическое производное канамицина А. Высоко активен в отношении большинства штаммов грамотрицательных бактерий, включая P. aeruginosa, резистентных к гентамицину и другим препаратам II поколения. Активен в отношении микобактерий туберкулеза и входит в схемы его лечения.

В отличие от гентамицина не действует на энтерококки.

Чувствительность к препарату более 90% штаммов грамотрицательных микроорганизмов позволяет рекомендовать его для эмпирической антибактериальной терапии в неотложных случаях.

Нетилмицин

Один из последних полусинтетических аминогликозидов, созданный в начале 80-х годов. По своим свойствам в целом аналогичен гентамицину и тобрамицину.

Активен в отношении ряда гентамицин и тобрамицинустойчивых штаммов грамотрицательных бактерий.

Слабее, чем гентамицин и амикацин действует в отношении P.aeruginosa. Отличается наименьшей по сравнению с другими аминогликозидами токсичностью.

ДОЗЫ И РЕЖИМЫ НАЗНАЧЕНИЯ АМИНОГЛИКОЗИДОВ II и III ПОКОЛЕНИЯ.

В последние годы в практику применения аминогликозидов II и III поколений наряду с традиционным способом парентерального (внутривенного, внутримышечного) введения 2 - 3 раза в сутки, вошел способ однократного введения в сутки.

696

Введение полной терапевтической дозы аминогликозида 1 раз в сутки оказалось оправданым с точки зрения особенностей микробиологического действия (дозозависимый, быстрый бактерицидный эффект, большей продолжительности постантибиотический эффект).

Особенно важны клинические данные о меньшей нефротоксичности препаратов при однократном введении по сравнению с повторными введениями, при аналогичной или большей клинической эффективности.

Меньшая выраженность нефротоксичности объясняется меньшим накоплением аминогликозидов в почках.

Суточная доза аминогликозидов при однократном введении составляет 100% или 75-80% от стандартной.

Продолжительность лечения в большинстве случаев на 2 - 3 дня меньше, чем при традиционных режимах дозирования.

Уменьшение длительности курса лечения также приводит к снижению проявлений токсичности аминогликозидов.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Все препараты группы имеют незначительный диапазон между эффективным и токсическим уровнями концентрации в крови.

Косновным проявлениям специфического токсического действия аминогликозидов относятся:

-ототоксическое действие (нарушение слуха до полной глухоты; шум в ушах).

-вестибулотоксичность (головокружение, нарушение координации движений)

-нефротоксичность

-развитие нейромышечной блокады (при быстром внутривенном введении

приводит к угнетению дыхания за счет ухудшения работы дыхательных мышц

МАКРОЛИДЫ И АЗАЛИДЫ ПРИРОДНЫЕ

Эритромицин Мидекамицин = Макропен Спирамицин =Ровамицин

ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ

Рокситромицин = Рулид Кларитромицин =Клацид Азитромицин = Сумамед

Все препараты группы содержат в своей структуре макроциклическое лактонное кольцо, содержащее от 14 до 16 атомов углерода, что позволяет их делить по химическому строению на:

-14-членные (эритромицин, олеандомицин, кларитромицин, рокситромицин),

-15-членные (азитромицин*)

-16-членные (спирамицин, джосамицин, медикамицин).

*- азитромицин относят также к ―азалидам‖; название ―азалиды‖связано с тем, что в состав лактонного кольца включен атом азота.

Традиционно рассматриваются как антибиотики, активные в отношении

-грамположительных кокков - S. pyogenes, S. pneumoniae, S. aureus

(кроме метициллинрезистентных штаммов), возбудителей коклюша, дифтерии.

Действуют на -листерии,

697

-H. pylori, -моракселлы

-внутриклеточные возбудители - легионеллы, микоплазмы, уреаплазмы, хламидии. Макролиды не оказывают действия на -грамотрицательные энтеробактерии,

-неферментирующие бактерии (синегнойная палочка и.т.п.) -бактероиды.

Классификация макролидов.

По способу получения препараты подразделяются (природные и полусинтетические). -природные: эритромицин, олеандомицин, спирамицин, джосамицин, медикамицин.

- полусинтетические: кларитромицин, рокситромицин, азитромицин, мидекамицина ацетат.

Механизм действия.

Антимикробное действие макролидов обусловлено нарушением синтеза белка на этапе трансляции в клетках микроорганизмов.

Оказывают бактериостатический эффект, в высоких концентрациях бактерицидный на

-бета-гемолитический стрептококк группы А, -пневмококк, -возбудители коклюша -возбудители дифтерии

Макролидам присущ постантибиотический эффект,

то есть ингибирование жизнедеятельности бактерий после их кратковременного контакта с антибактериальным препаратом.

В его основе лежат необратимые изменения в рибосомах микроорганизма, следствием которых является стойкий блок процесса транслокации.

Помимо антибактериального отмечены -иммуномодулирующий -протвовоспалительный эффекты макролидов.

Фармакокинетика.

Вводят внутрь и парентерально.

При приеме внутрь они хорошо всасываются из ЖКТ.

Прием пищи наиболее значительно снижает биодоступность эритромицина.

Макролиды в различной степени связываются с белками плазмы крови (от 10% у спирамицина до 96% у рокситромицина).

Хорошо проникают в ткани.

По способности проходить гисто-гематичесие барьеры (кроме гемато-энцефалического) макролиды превосходят другие группы антибиотиков.

Их тканевые и, что особенно важно, внутриклеточные концентрации многократно превышают концентрации в плазме крови.

Накопление происходит в миндалинах, среднем ухе, придаточных пазухах носа, легких, бронхо-легочном секрете, лимфатических узлах, органах малого таза.

В условиях воспаления проникновение макролидов в ткани увеличивается.

Плохо проникают через гемато-энцефалический барьер.

698

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Наиболее активно используются при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей и урогенитальных инфекциях.

Однако спектр действия препаратов подразумевает их применение и при других заболеваниях.

Показания к применению

-инфекции дыхательных путей и ЛОР-органов - тонзиллит, фарингит, отит, синусит, бронхит, внебольничная пневмония (включая атипичную);

-инфекции, передающиеся половым путем - хламидиоз, уреаплазмоз, мягкий шанкр, венерическая лимфогранулема; -инфекции кожи и мягких тканей, вызываемые стафилококками (импетиго, фурункулез,

фолликулит, целлюлит, паронихия);

-инфекции желудочно-кишечного тракта - язвенная болезнь, хронический гастрит;

-инфекционные болезни - дифтерия, коклюш, токсоплазмоз, кампилобактерный гастроэнтерит.

При дифтерии препараты назначаются в сочетании с антидифтерийной сывороткой!

Эритромицин.

Первый представитель группы макролидов. Средство выбора при -легионеллезе

-профилактика ревматизма при аллергии на пенициллин -―стерилизация‖ кишечника (в сочетании с аминогликозидами) перед плановыми

колоректальными операциями.

Разрушается при приеме внутрь соляной кислотой желудочного сока, поэтому его таблетки покрыты кислотостабильной оболочкой, растворяющейся в тонком кишечнике.

По сравнению с более современными природными и полусинтетическими макролидами эритромицин имеет худшую биодоступность при энтеральном введении, создает меньшие концентрации в органах и тканях.

Чаще других макролидов эритромицин вызывает побочные эффекты со стороны желудочнокишечного тракта.

Однако токсичность препарата невелика, что позволяет назначать его беременным и кормящим пациенткам, а также детям всех возрастов.

Доза: Внутрь, за 1 час до еды по 0,25 - 0,5 г 3-4 раза в сутки. Внутривенно капельно по 0,5 - 1,0 г 4 раза в сутки. Разовую дозу разводят в 250 мл. 0,9% раствора натрия хлорида и вводят в течение 4560 минут.

Олеандомицин. Близок по своей структуре к эритромицину.

Имеет меньшую антибактериальную активность по сравнению с ним и другими макролидами.

Не действует на внутриклеточных возбудителей, хуже переносится и в настоящее время не применяется в клинической практике.

Спирамицин

Препарат активен в отношении -некоторых штаммов стрептококков, устойчивых к другим макролидам.

Несмотря на то, что по формальным значениям минимальных подавляющих концентраций (МПК) спирамицин уступает многим макролидам, клиническая его эффективность сопоставима с полусинтетическими препаратами (кларитромицин, рокситромицин), что обусловлено его хорошим накоплением внутри клеток и высокими концентрациями в тканях.

699

Значительно выражен постантибиотический эффект, особенно в отношении пневмококков. Высокая кислотостабильность.

Имеет формы для парентерального введения. Хорошо переносится.

Низкая токсичность и высокая эффективность при токсоплазмозе позволяет использовать его по этому показанию у беременных женщин.

Доза: Внутрь 6 - 9 млн. МЕ (2 - 3 г) в сутки на 2 - 3 приема.

Таблетка препарата, содержащая 1,5 млн. МЕ соответствует 0,5 г; содержащая 3 млн. МЕ - 1 г. Внутривенно 4,5 - 9 млн. МЕ (1,5 - 3 г) в 3 введения. Порошок во флаконах для приготовления инъекционного раствора содержит 1,5 млн. МЕ или 0,5 г препарата. Перед внутривеннымвведением содержимое флакона растворяется сначала в 4 мл воды для инъекций, а затем в 100 мл 5% раствора глюкозы. Инфузия осуществляется внутривенно капельно в течение одного часа.

Джосамицин

Отличается от эритромицина большей активностью в отношении стрептококков, пневмококков, стафилококков.

Кислотоустойчив, имеет высокую биодоступность и хорошую переносимость. Доза: Внутрь по 0,5 г 3 раза в сутки.

Мидекамицин

По антибактериальной активности достаточно близок к эритромицину.

Создает высокие концентрации в миндаллинах, бронхиальном секрете, предстательной железе. Хорошо переносится.

Доза: Внутрь по 0,4 г 3 раза в сутки.

Кларитромицин (клацид).

Имеет наиболее высокую и доказанную активность среди макролидов в отношении H. pylori. Включен в международные схемы лечения язвенной болезни и хронического гастрита.

Высокая биодоступность при приеме внутрь.

Обладает -постантибиотическим эффектом -иммунотропной активностью

-противовоспалительным действием.

Доза: Внутрь по 0,25 - 0,5 г 2 раза в сутки независимо от приема пищи. Внутривенно по 0,5 г 2 раза в сутки.

Разовую дозу разводят в 250 мл. 0,9% раствора натрия хлорида и вводят в течение 45 - 60 минут.

Рокситромицин (рулид).

Обладает высокой биодоступностью, пища не влияет на всасывание препарата. Находится в высоких и стабильных концентрациях в крови и тканях.

Очень хорошо переносится.

Доза: Внутрь 0,3 г в сутки на 1 - 2 приема.

Азитромицин (азитроцин).

Является первым представителем макролидоподобных антибиотиков - азалидов, которые имеют атом азота в химической структуре.

Данная модификация делает препарат -очень кислотоустойчивым,

700

-повышает биодоступность, -расширяет спектр действия

По сравнению с другими макролидами препарат активен в отношении -гемофильной палочки -некоторых энтеробактерий

Он создает наибольшие среди макролидов концентрации в тканях, которые длительно сохраняются в организме, что позволяет использовать азитромицин 1 раз в сутки. Терапевтические концентрации азитромицина сохраняются в тканях дыхательных путей до 7 суток после прекращения приема препарата.

Длительное нахождение антибиотика в тканях позволяет использовать трехдневные курсы лечения препаратом.

При остром хламидийном уретрите и цервиците возможно однократное его применение.

Имеются данные о возможности применения азитромицина для эрадикации H. pylori у больных язвенной болезнью и гастритом.

Доза: Внутрь по 0,5 г в сутки в течение трех дней или 0,5 г в первый день и по 0,25 г в последующие 4 дня.

При остром хламидийном уретрите и цервиците - 1,0 г однократно.

Мидекамицина ацетат –

полусинтетическое производное мидекамицина, обладающее улучшенными фармакокинетическими параметрами (лучшее всасывание в желудочно-кишечном тракте, создание более высоких тканевых концентраций).