Все распечатки по фармакологии 1 мед

681

Цефоперазон

Содержащие ингибиторы в-лактамаз

Сульперазон

(Сульбактам + Цефоперазон)

ЦЕФАЛОСПОРИНЫ

Впервые были получены Бротзу из гриба Cephalosporium, выделенного в 1945 году из морской воды, взятой у берегов Сардинии.

В химически чистом виде цефалоспорин С был выделен Абрахамом в 1953 г.

По структуре близки к пенициллинам, относятся к бета-лактамным антибиотикам, в основе строения 7 –аминоцефалоспорановая кислота.

Характеристика:

-бактерицидный эффект, -высокая эффективность,

-достаточно широкий спектр действия, охватывающий большинство микроорганизмов, -низкая токсичность, -небольшое количество побочных эффектов, -хорошая переносимость

Механизм действия принципиально сходный с пенициллинами, ингибируют синтез клеточной стенки микроорганизмов.

Фармакодинамические преимущества цефалоспоринов объясняются

-особенностями их строения, обусловливающими лучшую проницаемость через наружные слои клеточной стенки микроорганизмов,

-возможностью влияния на иные, чем у пенициллинов, пенициллинсвязывающие белки, -большой устойчивостью к плазмидным и хромосомальным бета-лактамазам

различных патогенных микроорганизмов.

Часто называемый в различных пособиях препарат первого поколения ЦЕФАЛОРИДИН (цепорин) в настоящее время не применяется в связи с тем, что имеет выраженную нефротоксичность.

ЦЕФАЛОСПОРИНЫ I ПОКОЛЕНИЯ.

Обладают наиболее высокой активностью среди цефалоспоринов

в отношении грамположительных кокков (стафилококки, стрептококки, пневмококки).

Стабильны к бета-лактамазам, продуцирующимися стафилококками.

Активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов выражена значительно слабее и перечень их сравнительно небольшой:

H.influenzae, Klebsiella pneumoniae, E.coli, Proteus mirabilis.

Разрушаются бета-лактамазами многих грамотрицательных бактерий и практически не эффективны в отношении индол-положительного протея, Enterobacter, Serratia, Pseudomonas aeruginosa, не действуют на B. Fragilis.

Постоянно нарастает количество резистентных штаммов среди исходно чувствительных грамотрицательных микроорганизмов, в частности, гемофильной палочки.

Как и все последующие поколения, препараты I генерации

не действуют на энтерококки и метициллинрезистентные штаммы стафилококков.

Препараты первого поколения - антибиотикаи сравнительно узкого спектра действия.

Применение

682

-Стафилококковая инфекция кожи и мягких тканей, костей и суставов, при сепсисе и эндокардите.

-Острые инфекции мочевыводящих путей, вызванных кишечной палочкой.

-Профилактика инфекционных осложнений в хирургии при операциях на желчевыводящих путях, желудке, тонкой кишке, в сосудистой и кардиохирургии, в травматологии

Из–за большого количества резистентных бета-лактамазопродуцирующих штаммов возбудителей, в первую очередь Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, энтеробактерий все меньшее значение имеют в лечении бронхита, синусита, внебольничной пневмонии, хронических воспалительных заболеваний мочевыводящих путей.

Для лечения госпитальных инфекций препараты первого поколения целесообразно применять только в комбинации с аминогликозидами и фторхинолонами.

Все препараты первого поколения плохо проходят через ГЭБ, что не позволяет использовать их для лечения менингита.

Цефазолин

―Стандарт― для цефалоспоринов I поколения.

При парентеральном введении достаточно хорошо проникает в различные органы и ткани. Базовый антибиотик для проведения профилактики послеоперационных осложнений.

Вводится внутривенно или внутримышечно по 0,5 – 1 г 3 – 4 раза в сутки.

Для профилактики инфекционных осложнений в хирургии назначается однократно в дозе 1 г за 30 минут до анестезии.

Цефалотин

По спектру действия близок к цефазолину, однако, концентрации, создаваемые им в плазме, примерно в 2 раза ниже.

Имеет меньший период полувыведения. Хуже переносится. Внутримышечное введение очень болезненно.

Доза: по 0,5-2 г каждые 4-6 часов.

Цефалексин

Первый и наиболее распространенный цефалоспорином I поколения для приема внутрь. При приеме натощак хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, но высоких концентраций в крови и большинстве органов и тканей не создает.

Плохо проникает через гемато-бронхоальвеолярный барьер.

Наиболее оптимальные концентрации отмечаются в почках, желчи, костях, мягких тканях. Применение: инфекции кожи и мягких тканей (фурункулы, абсцессы, пиодермии и т.п), вызванные стрептококками и стафилококками.

Доза: Внутрь по 0,25-0,5 г 4 раза в день за 1 - 1,5 ч до еды.

Цефадроксил

Производное цефалексина с более длительным периодом полувыведения (дважды в день).

По спектру действия близок к цефалексину, но более активен в отношении кишечной и гемофильной палочек (не продуцирующих бета-лактамазу).

При приеме внутрь всасывание препарата составляет 90% и не зависит от приема пищи. Высокие концентрации препарата устанавливаются в крови, моче, полостях гайморовых пазух. Цефадроксил уменьшает воспалительную реакцию и гиперреактивность бронхов.

Применение в отличие от других пероральных цефалоспоринов I поколения для лечения инфекций дыхательных путей – острого синусита, хронического бронхита.

Суточная доза составляет 1-2 г.

Цефрадин

Особенностью является наличие энтеральной и парентеральной форм введения. В остальном – свойства, типичные для препаратов первой генерации. Внутримышечно или внутривенно вводят по 0,5-1 г 4 раза в сутки.

Внутрь назначают по 0,5 г 2 – 4 раза в сутки.

683

684

ЦЕФАЛОСПОРИНЫ II ПОКОЛЕНИЯ

По сравнению с препаратами первого поколения обладают более широким спектром действия и активностью в отношении грамотрицательных бактерий.

Они стабильны к бета-лактамазам, продуцируемым Moraxella catarrhalis, H.influenzae, большинством энтеробактерий, включая индолположительные штаммы протея.

Незначительно уступают препаратам 1 поколения по влиянию на грамположительные кокки. Против стафилококков наиболее активны цефамандол, цефаклор и цефуроксим.

Цефокситин и цефотетан наиболее эффективны в отношении грамотрицательных анаэробов,

включая бактероиды.

В то же время, к препаратам второго поколения резистентны энтерококки и синегнойная палочка. Применение: для лечения как внебольничных, так внутрибольничных (в сочетании с аминогликозидами) инфекций различной локализации, как амбулаторно, так и в стационаре.

Цефуроксим

Хорошо распределяется в организме, проникает через ГЭБ при воспалении мозговых оболочек.

Только цефуроксим находится в спинномозговой жидкости в достаточной концентрации для лечения менингита, вызванного менингококками, пневмококками и гемофильной палочкой.

Применение

Парентерально для лечения тяжелых инфекций: эпиглотит, сепсис, пневмония. Доза: внутривенно, внутримышечно по 0,75-1,5 г 3-4 раза в сутки.

послеоперационных инфекций в абдоминальной, сердечно-сосудистой и торакальной хирургии (1,5 г за 30 мин до анестезии).

Наличие двух лекарственных форм препарата – для парентерального и энтерального введения позволяет проводить ступенчатое лечение

(первоначально препарат вводят внутривенно или внутримышечно, а через 2-3 суток после достижения эффекта переходят на прием внутрь). Энтеральная форма цефуроксима – Цефуроксим аксетил (зиннат)

Пролекарство. Во время еды. Хорошо накапливается в бронхах и мокроте, назначают 2 р в сутки

Лечение синусита, среднего отита, бронхита, пневмонии, особенно, если в качестве возбудителя этих заболеваний выступает H.influenzae, в том числе бета-лактамазопродуцирующие, ампициллинрезистентные ее штаммы.

Внутрь по 0,25-0,5 г 2 раза в сутки после еды.

Цефамандол

Один из наиболее активных против штаммов стафилококков, продуцирующих беталактамазу.

Концентрация препарата сохраняется не менее 4 часов, в большинстве органов и тканей, что позволяет использовать при инфекции практически любой локализации, (исключая менингит), так как проницаемость препарата через ГЭБ недостаточна.

Внутримышечно или внутривенно по 0,5- 2 г каждые 6-8 часов.

Цефокситин

Наиболее эффективен против анаэробных патогенных микроорганизмов, прежде всего бактероидов, в том числе Bacteroides fragilis.

Это обусловливает их предпочтительное применение в акушерско-гинекологической практике для лечения смешанных аэробно-анаэробных инфекций.

Внутривенно или внутримышечно по 1-2 г каждые 4–8 часов. Цефаклор

Выраженный эффект против H.influenzae, в том числе штаммов, резистентных к ампициллину, Широко используется при внебольничной пневмонии, вызванной различными штаммами

685

H.influenzae и моракселлы. Биодоступность выше, чем у цефуроксима аксетила.

Концентрация в слизистой бронхов и жидкости среднего уха в несколько раз превышает концентрации, подавляющие рост пневмококка и гемофильной палочки.

Впедиатрии –суспензия. Внутрь по 0,25-0,5 г каждые 8 часов.

ЦЕФАЛОСПОРИНЫ III ПОКОЛЕНИЯ

Еще более высокая активность против грамотрицательных бактерий, включая госпитальные и множественно устойчивые штаммы.

Препараты особенно эффективны против представительства семейства энтеробактерий. Цефоперазон и цефтазидим эффективны в отношении синегнойной палочки.

Вто же время, по действию на грамположительные кокки, особенно стафилококки, активность цефалоспоринов III поколения ниже, чем у цефалоспоринов I-II поколений.

Большинство препаратов третьей генерации хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и могут быть использованы у больных менингитом, вызванным грамотрицательными бактериями.

Применение

При пиелонефритах, пневмонии, инфекции брюшной полости и малого таза, остеомиелите, раневой и ожоговой инфекции, сепсисе, вызванных грамотрицательными полирезистентными микроорганизмами.

Отдельные представители генерации имеют достаточно существенные особенности спектра противомикробного действия.

Цефотаксим

Наиболее распространенный представитель цефалоспоринов III поколения. Имеет типичный для этой генерации спектр действия.

Впоследние годы наблюдается некоторое снижение его эффективности, что объясняется увеличением числа резистентных микроорганизмов.

Хорошо проникает в различные органы и ткани, проходит через ГЭБ.

Вотличие от большинства цефалоспоринов метаболизируется в печени,

причем метаболит обладает выраженной антимикробной активностью.

Доза: Парентерально 3-6 г в сутки на 3-4 введения. При менингите 8-12 г в сутки на 4-6 введений.

Цефтизоксим

Близок к цефотаксиму, но эффективнее действует на неспорообразующие анаэробы ( бактероиды).

Применение

часто назначается при интраабдоминальных и тазовых инфекциях. Доза: Парентерально 2-12 г в сутки на 2-3 введения.

Цефтриаксон

По спектру действия близок к цефотаксиму.

Имеет самый длительный период полувыведения (6-8 часов) среди цефалоспоринов III поколения (вводят 1-2 раза в сутки).

Хорошо проникает через ГЭБ и является средством первого ряда при грамотрицательном бактериальном менингите.

Он считается также препаратом первого ряда для лечения острой, неосложненной гонореи.

Хотя препарат в очень высоких концентрациях находится в желчи, его не рекомендуется использовать при инфекциях желчевыводящих путей, так как может вести к образованию желчных камней (псевдохолелитиаз).

Доза: Парентерально по 1-2 г 1-2 раза в сутки.

Цефтазидим

В отличие от большинства других цефалоспоринов высокоактивен в отношении синегнойной палочки.

Применяется для лечения в ситуациях с высоким риском синегнойной инфекции (онкологические,

686

гематологические больные, больные с муковисцидозом), при менингите.

Менее активен в отношении грамположительных кокков.

Дозы: Парентерально 3-6 г в сутки на 2-3 введения.

Цефоперазон

Эффективно действуюет на синегнойную палочку.

Достаточно активен в отношении грамположительных кокков.

Как и у цефтриаксона длительный период полувыведения и высокую продолжительноть действия. Выведение с желчью определяет максимальную эффективность препарата при инфекциях желчевыводящих путей.

Плохо проникает через ГЭБ, что не позволяет использовать его при менингите. Доза: Парентерально 4-12 г в сутки на 2 введения.

При инфекции, вызванной синегнойной палочкой, суточная доза может делиться на 3-4 введения.

ВРоссии зарегистрирован также препарат (СУЛЬПЕРАЗОН), являющийся комбинацией цефоперазона и ингибитора бета-лактамаз - сульбактама.

Антибактериальный спектр цефоперазона еще более расширяется за счет Acinetobacter, B.fragilis,

пептострептококков. Применение

Лечение тяжелых госпитальных инфекций дыхательных путей, хирургических и гинекологических инфекций, инфекций мочевыводящих путей.

Может назначаться больным с агранулоцитозом, имунодефицитом и сепсисом.

Цефтибутен

Наиболее длительно действующий препарат третьего поколения для приема внутрь. Его биодоступность составляет 80 %.

Прием пищи не влияет на всасывание препарата.

Внаибольших концентрациях находится в плазме крови, жидкости среднего уха, моче.

1 раз в день.

Суточная доза составляет 400 мг. Обычный курс лечения – 5 дней.

Цефподоксим

Пролекарство.

При приеме внутрь в тонкой кишке превращается в активный метаболит – цефподоксим. Биодоступность составляет 50 %.

Хорошо проникает в легочную ткань и находится там в концентрациях, в несколько раз превышающих подавляющие концентрации для большинства возбудителей внебольничной респираторной инфекции.

Высокая активность в отношении ампициллинрезистентных штаммов гемофильной палочки.

Назначают во время еды по 100-200 мг 2 раза в сутки.

Цефиксим

Имеет невысокую биодоступность, которая составляет 40-50 %. По спектру действия близок к цефподоксиму.

Применение

внутрь при фарингитах, тонзиллитах, бронхитах, пневмониях, неосложненных инфекциях мочевыводящих путей.

Суточная доза 400 мг вводится в 1 – 2 приема.

687

ЦЕФАЛОСПОРИНЫ IV ПОКОЛЕНИЯ

Создание препаратов этой генерации было обусловлено необходимостью дальнейшего повышения эффективности лечения заболеваний, вызванных

грамотрицательными возбудителями (прежде всего синегной палочкой)

для которых характерна продукция бета-лактамаз с расширенным спектром действия, разрушающих цефалоспорины I-III генераций.

В результате изменений молекула приобретает свойства цвиттериона, (то есть одновременного носителя положительного и отрицательного заряда),

что определяет высокую растворимость в воде и быстрое проникновение через стенку бактериальной клетки.

В 5-7 раз быстрее, чем цефалоспорины III поколения и в значительно более высоких концентрациях.

Именно в периплазматическом пространстве, под влиянием бета-лактамаз происходит гидролиз и снижение концентрации антибиотиков.

Цефалоспорины IV поколения, как и другие бета-лактамные антибиотики не активны против -метициллинрезистентных штаммов стафилококков, -энтерококков, бактероидов, хламидий и микоплазм.

Применение

-тяжелые госпитальные инфекций верхних и нижних отделов дыхательных путей, -инфекции кожи и мягких тканей, -мочевыводящих путей, -интраабдоминальные инфекции

-септецимии и бактеремии (в том числе, у больных со сниженным иммунитетом и нейтропенией)

Цефепим

Применение

Инфекции, вызванных -мультирезистентными госпитальными штаммами микроорганизмов. -синегнойной палочки.

Вводится парентерально - внутривенно или внутримышечно.

Хорошо проникает в перитонеальную жидкость, желчь, слизистую бронхов. Доза: Внутривенно или внутримышечно по 0,5-1 г каждые 12 часов.

При тяжелых инфекциях доза для внутривенного введения может возрастать до 2г каждые 8-12 часов.

Цефпиром

Структура аналогична цефепиму. Аналогичный спектр действия.

Высокая активность в отношении мультирезистентных штаммов грамотрицательных бактерий, продуцирующих различные типы бета-лактамаз.

Дозы: Внутривенно струйно или капельно по 1-2 г каждые 12 часов.

Общая характеристика цефалоспоринов.

Большинство цефалоспориновых антибиотиков вводится парентерально.

К настоящему времени в рамках трех генераций цефалоспоринов созданы препараты для энтерального введения.

688

Взависимости от механизма всасывания из желудочно-кишечного тракта оральные цефалоспорины делят на две группы:

1) Препараты в виде пролекарства, которые представляют молекулу антибиотика, связанную с эфирным остатком

(аксетил, проксетил и.т.п ).

Эти соединения хорошо диффундируют через мембрану эпителия кишечника.

Вклетках эпителия происходит гидролиз молекулы с высвобождением активного антибиотика, характеризующегося меньшей липофильностью.

Выход активного антибиотика из клеток кишечника в кровяное русло происходит значительно медленнее, чем его диффузия из просвета кишечника.

Биодоступность эстерефицированных соединений невысокая (в среднем 50 %) из-за частичного гидролиза антибиотика эстеразами в просвете кишечника.

Прием пищи увеличивает биодоступность эстерифицированных соединений на 20-30 %.

Такие формы имеют цефалоспорины 2 и 3 покол. (цефуроксим аксетил, цефподоксим проксетил) 2) Неэстерифицированные соединения всасываются путем активного транспорта.

Для большинства неэстерифицированных препаратов показатель биодоступности 75-95%

Основным путем экскреции большинства бета-лактамных (в том числе цефалоспориновых) антибиотиков являются почки.

Так, цефтриаксон и цефоперазон назначаются 1-2 раза в сутки.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЦЕФАЛОСПОРИНОВ

При лечении цефалоспоринами примерно в 2 % случаев возникают аллергические реакции. У 10% пациентов возможна перекрестная с пенициллинами гиперчувствительность.

Осторожность при назначении цефалоспоринов пациентам с аллергическими реакциями на пенициллин в анамнезе.

При применении любых цефалоспоринов возможны

1.Боль в месте внутримышечной инъекции и флебит при внутривенном введении.

2.Тошнота, рвота, диарея.

Диарея может быть связана с явлениями дисбактериоза и развитием псевдомембранозного колита.

Это поражение кишечника вызывается анаэробным возбудителем Cl.difficile.

Дисбактериоз чаще возникает при применении пероральных препаратов с низкой биодоступностью, а также парентеральных препаратов, элиминирующих из организма с желчью, через желчные ходы в кишечник.

3.Может отмечаться лейко и нейтропения, тромбоцитопения.

4.Ряд цефалоспоринов (цефамандол, цефотетан, цефоперазон) имеют в своем химическом составе N-метилтиотетразоловую группу, что определяет две побочные реакции. 1)Гипопротромбинемия, увеличением протромбинового времени свертывания крови. Обусловлено взаимодействием N-метилтиотетразоловой группы с витамином К и нарушением его утилизации организмом.

Большая вероятность развития этого побочного эффекта у больных с печеночной недостаточностью, плохим питанием и онкологическими заболеваниями. Гипопротромбинемия эффективно устраняется введением препаратов витамина К.

2) Взаимодействие с алкогольной дегидрогеназой и накоплением ацетальдегида.

В результате при приеме алкоголя на фоне лечения этими препаратами возникает синдром отмены (“эффект антабуса”).

689

690

КАРБАПЕНЕМЫ

Тиенам ( Имипенем + Циластатин) Меропенем = Меронем

Наиболее мощные и широкие по спектру антибиотики.

Благодаря ряду модификаций химической структуры, карбапенемы имеют преимущества перед другими бета-лактамными антибиотиками.

Карбапенемы быстро проникают через специфические каналы (порины) внешней мембраны бактерий и находятся в высокой концентрации в периплазматическом пространстве, что обусловливает надежность бактерицидного эффекта.

Карбапенемы имеют высокую аффинность к нескольким типам пенициллинсвязывающих белков (1b, 2,4 и 7 типы), с которыми слабее взаимодействуют другие бета-лактамные антибиотики. Это позволяет повысить эффективность препаратов в отношении наиболее резистентных возбудителей инфекций, в том числе резистентных к цефалоспоринам.

Спектр действия

большинство клинически значимых грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных возбудителей.

К препаратам чувствительны резистентные ко многим бета-лактамным антибиотикам возбудители -энтерококк (исключая S.faecium),

-пенициллин -небольшая часть метициллинустойчивых штаммов стафилококка

-синегнойная палочка (в том числе цефтазидим-резистентные штаммы) -бактероиды

Синегнойная палочка – единственный вид, склонный к развитию устойчивости к карбапенемам. Это связано с синтезом фермента карбапенемазы и снижением числа специфических поринов.

Кроме наиболее распространенных возбудителей инфекций карбапенемы активны против ряда ранее редко встречавшихся патогенных микроорганизмов.

Так наряду с синегнойной палочкой возрастает роль других неферментирующих возбудителей,

в частности, Acinetobacter spp., а также Stenotrophomonas spp., Burkholderia spp., Sphingomonas paucimobilis и некоторых других.

Это позволяет применять карбапенемы как препараты резерва для лечения инфекций

-полирезистентных (прежде всего внутрибольничных), -полимикробных

-смешанных аэробно-анаэробных в качестве альтернативы другим антибиотикам. Карбапенемы могут быть также альтернативой комбинированной антимикробной терапии,

включающей 2 или 3 препарата с взаимодополняющим спектром действия (цефалоспорины, аминогликозиды, метронидазол).

Карбапенемы предпочтительнее, чем другие антибактериальные средства когда:

-неэффективна предшествующая антибактериальная терапия

-внутрибольничные инфекции, вызванные множественно-резистентными микроорганизмами

-полимикробные инфекции мягких тканей и костей, особенно сочетание грамотрицательных аэробов и анаэробной флоры, у больных со сниженным иммунитетом.

Применение

-внутрибольничные пневмонии -интраабдоминальная