Все распечатки по фармакологии 1 мед

281

МАО-Б - инактивирует преимущественно дофамин Норадреналин и дофамин разрушаются не только МАО, но и КОМТ, поэтому при ингибировании МАО степень их накопления меньше, чем серотонина.

Адренергическая передача.

Основной медиатор адренергических волокон - норадреналин.

Адреналин вырабатывается клетками мозгового вещества надпочечников и выделяется ими в кровь.

В дофаминергических нейронах синтез останавливается на дофамине.

Исходный продукт для синтеза катехоламинов - аминокислота тирозин (поступает с пищей или образуется в печени из фенилаланина)

Депонирование катехоламинов в гранулах происходит за счет связывания со специфическим белком и АТФ.

Катехоламины выделяются в синаптическую щель, взаимодействуют с рецепторами.

Инактивация выделившихся в синаптическую щель катехоламинов идет двумя путями: МАО (моноаминооксидаза) - осуществляет окислительное дезаминирование, в

митохондриях, в пресинаптическом окончании.

КОМТ (катехолортометилтрансфераза) - осуществляет метилирование, встроен в постсинаптические мембраны.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

Антидепрессантам присущи три вида активности, выраженные в разных соотношениях:

1. Основной антидепрессивный эффект (психотропный)

Тимолептическое действие

(способность повышать, восстанавливать настроение, устранять тоску, физическую заторможенность).

Тимолептическое действие проявляется через 5-10 дней.

Замедленное действие объясняется тем, что развитие антидепрессивного эффекта связано не только с накоплением нейромедиаторов в области нервных окончаний,

но и с адаптационными изменениями в кругообороте нейромедиаторов и в чувствительности к ним рецепторов мозга.

2.Дополнительный стимулирующий эффект.

Активация психомоторной активности и поведения. У больных восстанавливаются

мотивации, инициатива, устраняется умственная и двигательная заторможенность.

3.Дополнительный седативный и анксиолитический эффект.

Устранение отрицательных эмоций, тревоги, невротических проявлений.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ АНТИДЕПРЕССАНТОВ

-Депрессии у психических больных.

-Посттравматические депрессии, депрессии после интоксикаций. -Астено-депрессивные состояния.

-Депрессивный синдром у пациентов с соматическими заболеваниями. -Хронические болевые синдромы с элементами депрессии.

282

ИНГИБИТОРЫ НЕЙРОНАЛЬНОГО ЗАХВАТА МОНОАМИНОВ

ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ

Неизбирательные.

Механизм действия

-ингибирование обратного захвата моноаминов пресинаптическими окончаниями (серотонина, норадреналина, меньше дофамина), накопление их в синаптической щели, повышение эффективности синаптической передачи.

Разные препараты вызывают множественные и разнонаправленные изменения синаптической передачи сразу в нескольких медиаторных системах.

Конечный эффект препаратов (в том числе психотропный) - результирующая этих изменений.

Серьезный побочный эффект - кардиотоксическое действие (ослабление сократимости сердца, аритмии) - результат прямого угнетающего влияния препаратов на миокард. Блокада рецепторов других нейромедиаторных систем:

М-холинорецепторов Н1-гистаминорецепторов α-адренорецепторов 5НТ2 и 5НТ 3-рецепторов серотонина

Эффекты

1. Тимоаналептический (появление хорошего настроения, жизненных целей)

2. Психоститмулирующий (восстановление инициативы, повышение умственной и физической

работоспособности) 3. Седативный

(следствие блокады М-холинорецепторов, Н1-гистаминорецепторов, пресинаптических α2-адренорецепторов ретикулярной формации).

4. Анальгетическое, гипотермическое, противорвотное действие.

Побочные эффекты

1.ЦНС – головная боль, дезориентация, галлюцинации, ночные кошмары, тремор, парестезия.

2.Кардиотоксмчностьт –ослабление се5рдечных сокращений, тахикардия, аритмия

(антидепрессанты блокируют вход ионов натрия в волокна Пуркинье, нарушают биоэнергетику

сердца, потенцируют действие норадреналина на β-адренорецепторы) 3. Ортостатическая гипотензия

(блокада периферических α1-адренорецепторов). 4. Периферическое М-холинолитическое действие

(сухость во рту, расширение зрачков, повышение внутриглазного давления и т.д.) 5. Нарушение половой функции у мужчин.

Побочные эффекты встречаются у 5% молодых и 39% пожилых пациентов.

ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА СЕРОТОНИНА

Эффекты

1. Ослабление депрессивной симптоматики.

(тоски, фобий, подавление агрессивного поведения, уменьшение болевого синдрома).

Побочные эффекты

1.Тошнота, диарея, анорексия.

2.Экстрапирамидные нарушения (тремор, неусидчивость, гипертонус)

3.Нарушение половой функции у мужчин.

283

ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА НОРАДРЕНАЛИНА

Эффекты

1. Ослабление депрессивной симптоматики. (тоски, психомоторной заторможенности)

Побочные эффекты

1.Тремор

2.Тахикардия

3.Нарушение половой функции у мужчин

ИНГИБИТОРЫ МАО

Механизм действия:

ингибирование МАО, локализованной в митохондриях адренергических и серотонинергических

нервных окончаний в ЦНС, клетках печени, миокарда и др. в результате ингибирования МАО задерживается внутриклеточная инактивация моноаминов

(серотонина, норадреналина, дофамина)

усиливается выход медиаторов в синаптическую щель при поступлении импульсов Антидепрессивный эффект ингибиторов МАО связывают с накоплением серотонина.

Необратимого действия Ниаламид

Необратимо разрушает оба типа МАО.

Антидепрессивный эффект развивается медленно (через 7-10 дней) , сохраняется длительно, (для ресинтеза МАО требуется около 15 дней). Побочные эффекты: «сырный» = тираминовый синдром (проявляется развитием гипертензии и др. осложнений

при одновременном потреблении продуктов, содержащих тирамин или предшественник тирозин (сыр, копчености, бобовые, томаты, пиво, кофе).

Бессонница Обострение страха, тревоги

Бред, галлюцинации - вследствие накопления дофамина.

Гепатотоксическое действие

Ингибиторы МАО-А обратимого действия

Моклобемид

Высокая антидепрессивная активность. Меньше побочных эффектов.

Эффект развивается через 3-4 недели, прекращается через 1-2 дня после отмены.

284

Нейромедиаторные системы, рецепторы и клинические эффекты антидепрессантов.

С Е Р Д Е Ч Н Ы Е Г Л И К О З И Д Ы

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

патофизиологическое состояние, когда сердечный выброс не обеспечивает потребности организма в кислороде.

Это не заболевание, а следствие прогрессирования любого заболевания сердца, клинический синдром, признаки которого: кардиомегалия, тяжелая одышка, задержка жидкости.

Сердечная недостаточность:

286

Так как сердечный выброс при хронической недостаточности резко снижается, наблюдается рефлекторное повышение системного сосудистого сопротивления

(вызываемое частично увеличением симпатического тонуса и циркулирующих катехоламинов и частично - активацией ренинангиотензиновой системы).

Увеличение сосудистого сопротивления может способствовать дальнейшему

уменьшению сердечного выброса за счѐт увеличения сопротивления изгнанию.

3. Сократимость.

У больных с хронической недостаточностью со сниженным сердечным выбросом основным дефектом является уменьшение собственной сократимости миокарда.

В результате нарушается насосная функция сердца, что сопровождается

развитием сердечной недостаточности

4. Частота сердечных сокращений.

ЧСС - основная детерминанта сердечного выброса.

Поскольку при недостаточности ослабляются внутренние функции сердца и

уменьшается ударный объем, увеличение ЧСС посредством

симпатической активации в-адренорецепторов является первым компенсаторным механизмом, который включается для поддержания сердечного выброса.

Таким образом, для лечения сердечной недостаточности можно использовать: сердечные гликозиды,

негликозидные препараты с положительным инотропным эффектом, диуретики, в-адреноблокаторы,

ингибиторы фермента, конвертирующего ангиотензин, вазодилататоры

Поскольку первичным дефектом является уменьшение собственной сократимости миокарда (нарушается механизм сопряжения-сокращения в сердце), для лечения сердечной недостаточности часто используют инотропные препараты (сердечные гликозиды).

СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ

Впервые информация в 1543 г.

Впервые использовал для лечения Уайтеринг.

В России изучали Боткин и Пеликан (экспериментальная лаборатория Военно-медицинской академии СПб)

КЛАССИФИКАЦИЯ по физико-химическим свойствам

287

СТРОЕНИЕ

Все гликозиды представляют комбинацию агликона (генин) с гликоном.

АГЛИКОН (Стероидная часть )

Состоит из:

циклопентанпергидрофенантренового ядра, к которому присоединено лактонное кольцо - ненасыщенное

(при его насыщении активность падает в 10 раз, но увеличивается скорость наступления эффекта),

а также метильных, гидроксильных, альдегидных групп. Полярные гликозиды имеют 4-5 гидроксильных групп, Относительно полярные – 2-3, Неполярные – не имеют или имеют 1.

Определяет: взаимодействие с рецептором в мембранах миофибрилл сердца -

кардиотонический эффект

ГЛИКОН (Сахаристая часть) ( от 1 до 4 молекул сахаров, обычно - 2 )

наибольшая активность - у гликозидов с наименьшим количеством сахаров Определяет: - растворимость

-фиксацию в тканях

-длительность действия

АКТИВНОСТЬ

СГ получают из растительного сырья.

Химический анализ сложен, поэтому используют метод «биологической стандартизации», производится на лягушках и кошках, выражается в условных единицах.

За 1 ЕД принята наименьшая доза препарата, вызывающая остановку сердца в течение определенного времени.

Но точность метода относительная - необходим индивидуальный подбор дозировок.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ:

5 эффектов:

Терапевтические:

1. ПОЛОЖИТЕЛЬНОЕ ИНОТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ

(Усиление сокращений миокарда) - систолическое

Усиление и укорочение систолы, увеличение ударного и минутного объема,

уменьшение количества остаточной крови в полостях.

2. ПОЛОЖИТЕЛЬНОЕ ТОНОТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ

(Повышение тонуса миокарда) - систолическое

Сокращение размеров дилатированного сердца, играет роль также систолический эффект - более полное изгнание крови.

3. ОТРИЦАТЕЛЬНОЕ ХРОНОТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ

(Урежение частоты сердечных сокращений) - диастолическое

Удлинение и углубление диастолы,

что увеличивает интервалы отдыха и эффективного питания миокарда.

При передозировке:

4. ОТРИЦАТЕЛЬНОЕ ДРОМОТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ

(Замедление проводимости возбуждения)

Внеспецифической ткани сердца, в основном -

ватриовентрикулярном узле и волокнах Пуркинье.

288

Скорость проведения в мышечных волокнах предсердий и желудочков незначительно возрастает.

5. ПОЛОЖИТЕЛЬНОЕ БАТМОТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ

(Повышение возбудимости)

Повышение возбудимости волокон Пуркинье к нервным и гуморальным влияниям,

способствующее возникновению желудочковых аритмий.

Т Е Р А П Е В Т И Ч Е С К И Е Э Ф Ф Е К Т Ы

МЕХАНИЗМ ИНОТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ СГ (Усиление сокращений миокарда).

1.Усиление сокращений миокарда возможно вследствие

увеличения интенсивности взаимодействия нитей актина и миозина в кардиомиоците.

Это взаимодействие активируется повышением концентрации свободного Са2+.

2.Увеличение концентрации Са2+ при введении СГ - результат двухэтапного процесса.

1)Возрастает внутриклеточный уровень ионов Na+.

Блокада Na+, K+ - АТФ-азы.

Na+, K+АТФ-аза:

-Удаляет из клеток 3 иона натрия (вошедших при деполяризации). -Возвращает 2 иона калия.

-Транспорт ионов происходит с использованием энергии внутриклеточной АТФ.

Сердечные гликозиды:

- взаимодействуют с сульфгидрильными группами АТФ-азы лактонным кольцом, блокируя ее.

-способствуют накоплению Na+.

2) Увеличение концентрации ионов Са2+.

Ионы кальция поступают в кардиомиоциты по потенциал зависимым каналам L-

типа

при деполяризации сарколеммы.

В клетках вошедшие ионы становятся пусковым механизмом для освобождения ионов кальция

из саркоплазматического ретикулума.

Чем больше кальция, тем сильнее сокращение.

Na+, Са2+ - АТФ-аза сарколеммы:

-обменивает 3 иона Na+ , на 1 ион Са2+ , выводя его.

Сердечные гликозиды:

-блокада Na+, Са2+ - АТФ-азы сердечными гликозидами компенсаторно увеличивает Na+ - Са2+ обмен.

Создается дополнительный фонд ионов кальция. Са2+-АТФ-аза саркоплазматического ретикулума:

Саркоплазматический ретикулум – депо, в котором Са2+ связан с белком кальсеквестрином)

-инициирует выброс Са2+.

Повышается образование сократительного белка актомиозина в миофибриллах.

289

Признаки инотропного действия СГ на ЭКГ:

-укорочение сегмента QRST

-снижение сегмента S-Т ниже изоэлектрической линии

-увеличение амплитуды зубца R

-увменьшение амплитуды зубца T

-увеличение интервала R-R

Влияние СГ на энергетический обмен миокарда

Коэффициент полезного действия сердца возрастает за счет

-улучшения утилизации молочной кислот, глюкозы, жирных кислот -повышением сопряженности окисления и фосфорилирования -повышением синтеза макроэргов и гликогена

(распад макроэргов полностью уравновешивается ресинтезом)

Снижают кислородный запрос сердца, т.к.

-уменьшают тахикардию -прекращают растяжение стенки левого желудочка остаточным объемом крови

СГ не только увеличивают работу сердца, но и делают ее более экономной.

МЕХАНИЗМ ТОНОТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ. (Повышение тонуса миокарда).

Препятствуют миогенной дилатации желудочков при сердечной недостаточности. Уменьшение расслабления в диастоле, обусловлено повышением тонуса сердечной мышцы,

290

приводит к уменьшению размеров дилатированного сердца.

ОТРИЦАТЕЛЬНОЕ ХРОНОТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ. (Урежение частоты сердечных

сокращений).

При сердечной недостаточности

-тахикардия является адаптационным механизмом, направленным на поддержание минутного сердечного выброса.

Однако укорочение диастолы при тахикардии ухудшает кровоснабжение сердца и истощает его

энергетические ресурсы.

-тахикардия развивается на фоне .снижения парасимпатического тонуса

.роста симпатического тонуса

Действие сердечных гликозидов

1)Брадикардитический эффект сердечных гликозидов обусловлен:

-усилением вагусных влияний и

-устранением симпатической импульсации.

Усиление вагусных влияний возникает рефлекторно с и н о - к а р д и а л ь н ы й р е ф л е к с

- с барорецепторов синокаротидной и аортальной зон

с рецепторов миокарда, реагирующих на изменение растяжения миокарда

к а р д и о – к а р д и а л ь н ы й р е ф л е к с Суть этих рефлексов в том, что усиление пульсового толчка крови и более сильное сокращение желудочков в систоле (обусловленное положительным инотропным действием СГ)

приводит к активации барорецепторов сино-аортальных зон и прессорецепторов миокарда.

Раздражение этих рецепторов сопровождается возбуждением ядра блуждающего нерва.

Наибольшее снижение ЧСС наблюдается при приеме гликозидов наперстянки.

2)СГ в результате инотропного действия ликвидируют венозный застой и

устраняют причину рефлекторной тахикардии.

При сердечной недостаточности увеличивается эффекторная симпатическая импульсации (рефлекс Бейнбриджа),

приводящий к тахикардии.

Это следствие венозного застоя и повышения венозного давления в

устьях полых вен,

так как происходит активация рецепторов растяжения, локализованных

в этой области

Чрезмерное раздражение этих рецепторов вызывает усиление возбуждения симпатических преганглионарных нейронов и увеличение эффекторной симпатической импульсации.

3)СГ могут вызывать брадикардию опосредованно, за счет устранения гипоксии (которая приводит к снижению уровня критической деполяризации синусового узла и учащению ритма.

Вследствие замедления ритма сердечных сокращений удлиняется диастола, и во время удлиненной и углубленной диастолы в желудочки поступает больше крови.

При замедлении ритма сердечных сокращений работа сердца становится более экономной.