Все распечатки по фармакологии 1 мед

171

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА с эталонным препаратом морфином.

Алкалоиды опия (25) относятся к 2 химическим группам: производные фенантрена производные изохинолина

1. ПРЕПАРАТЫ АЛКАЛОИДОВ ОПИЯ ФЕНАНТРЕНОВОГО РЯДА

Морфин

Агонист всех опиоидных рецепторов (прежде всего ).

Путь введения

-пероральный -подкожный -внутримышечный -внутривенный -эпидуральный -спинальный -в желудочки мозга

После приема внутрь хорошо всасывается.

Однако первичный метаболизм уменьшает биодоступность до 30% принятой дозы. Метаболиты:

-морфин-3-глюкоронид (М3Г) -морфин-6-глюкоронид (М6Г)

Оба выделяются почками (накапливаются при почечной недостаточности).

М6Г – сильный анальгетик, усиливает эффект морфина при длительном применении. М3Г – не анальгетик, оказывает возбуждающее влияние на ЦНС,

может быть причиной таких побочных эффектов, как миоклонус и эпилептоидные припадки. Период полувыведения 2-3 часа.

Продолжительность анальгетического действия 3-6 часов. Пероральный путь предпочтительней при длительном применении.

Толерантность

Может развиваться быстро, особенно при внутривенном введении в условиях отсутствия болевого синдрома. Однако это не препятствует длительному использованию морфина у пациентов с хронической болью.

Доза

Потребности в дозе значительно варьируют.

Побочные эффекты

При длительном назначении наиболее часты тошнота, рвота, запор Угнетение дыхания.

Астма и уртикарная сыпь могут появляться вследствие выработки гистамина у пациентов, страдающих аллергией.

Кодеин

3-метилморфин.

Под действием фермента превращается в морфин, что, вероятно, и обусловливает его анальгетический эффект. Примерно у 10% белого населения такое превращения не сопровождается анальгезией, но побочные эффект могут возникнуть.

Может применяться энтерально и парентерально.

Не рекомендуется для внутривенного применения, так как вызывает снижение АД из-за высвобождения гистамина.

При приеме внутрь большой период полувыведения (4-5 часов) и высокая биодоступность. Противокашлевое действие, очень мало угнетает дыхание.

Омнопон

новогаленов препарат опия, содержит 5 алкалоидов опия:

50% морфина+кодеин+тебаин – фенантреновый ряд (на 50% меньше анальгетическая активность) папаверин

+наркотин – изохинолиновый ряд

172

(есть спазмолитическое действие папаверина, которое уравновешивает спазмогенное действие морфина)

Морфилонг

пролонгированное действие

2. ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Этилморфин

противокашлевое действие, мало угнетает дыхание

Бупренорфин =темгесик

Действует на и -рецепторы. Агонист-антагонист. Действие длительное.

Сублингвальные формы применяются при острой и хронической болях. в 20 раз сильнее морфина, эффект развивается медленнее, не так сильно угнетает дыхание не так быстро вызывает пристрастие

вводят парентерально и сублингвально

Налбуфин

по активности примерно соответствует морфину, Лекарственную зависимость вызывает редко

3. СИНТЕТИЧЕСКИЕ НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ

1)Производные фенилпиперидина.

Промедол

По анальгетической активности в 2-4 раза слабее морфина Расслабляет гладкую мускулатуру мочеточников, ЖКТ и шейки матки, а тонус и сократительную активность миометрия повышает.

меньше угнетает дыхание Расширяет зрачки.

Фентанил

Сильнодействующий препарат.

При внутривенном введении продолжительность действия около 30 минут. При внутримышечном введении – 1-2 часа.

Эффект развивается через 1-3 минуты.

Возможно чрескожное введение с использованием специального пластыря, что создает резервуар на коже с последующей постепенной абсорбцией.

Пластыри с фентанилом показаны при длительных тяжелых болях. Пластыри меняют каждые 2-3 дня.

После удаления пластыря период полувыведения препарата из крови составляет 15-20 часов. Фентанил метаболизируется в печени до неактивных продуктов и применим у пациентов с почечной недостаточностью.

Побочные эффекты

Сходны с морфином, но запоры и угнетение состояния наблюдаются реже. В 100-400 раз активнее морфина по анальгетическому действию.

Выраженное угнетение центра дыхания (вплоть до остановки), но кратковременное. Повышает тонус скелетных мышц, в том числе мышц грудной клетки, что ухудшает лѐгочную вентиляцию.

Нередко возникает брадикардия.

Прекращение эффекта связано с перераспределением в организме (снижение концентрации в ЦНС, повышение в периферических тканях)

173

Применяют главным образом для нейролептаналгезии в сочетании с нейролептиком дроперидолом (препарат таламонал).

Суфентанил

В 1000 раз активнее морфина, -?

По терапевтической широте в 100 раз превосходит фентанил Сходен с фентанилом, но действует быстрее и менее продолжительно.

Алфентанил

То же, что и для суфентанила, но есть гипотензивное действие.

174

2) Производные морфинана

Буторфанол=Морадол=Стадол

в 5 раз сильнее морфина, не так сильно угнетает дыхание, не так быстро вызывает пристрастие Сходен с пентазоцином по фармакологическим свойствам. Иногда применяют интраназально.

3) Производные бензморфана

Пентазоцин=Лексир=Фортрал

Агонист-антагонист.

Слабое агонистическое действие на -рецепторы, более сильное – на . Меньшая анальгетическая активность, чем у морфина,

Не вызывает эйфорию (может вызывать дисфорию)- относительно невелик риск развития зависимости. Меньше, чем морфин, угнетает дыхание.

Увеличивает преднагрузку на сердце (вызывает повышение давления в лѐгочной артерии, возрастает центральное венозное давление).

Подкожные и внутримышечные инъекции обладают местнораздражающим действием и ведут к образованию локальных фиброзов.

4) Производные разных химических групп

Трамал=Трамадол

Слабый агонист -рецепторов. Взаимодействует с опиоидными рецепторами.

Также влияет на моноаминергическую систему, участвующую в регуляции проведения болевых стимулов. (усиливает норадренергическую и серотонинергическую блокаду ноцицептивной передачи).

Анальгезия с минимальным седативным эффектом. Мало угнетает дыхание.

Мало неблагоприятных эффектов со стороны ЖКТ. Низкая лекарственная зависимость.

Препарат может индуцировать эпилептический припадок даже при терапевтической дозировке. (Особенно у больных с эпилепсией

или вместе с препаратами: трициклическими антидепрессантами, селективными ингибиторами серотонина.

Просидол

Тилидин=Валорон

АНТАГОНИСТЫ

Большинство опиоидных побочных эффектов (кроме «синдрома отмены»)

могут быть устранены назначением селективных опиоидных антагонистов налоксона и налтрексона.

Налоксон

Чистый антагонист.

Быстро разрушается в печени. Период полувыведения 1 час.

Используется для устранения седации и угнетения дыхания при передозировке опиоидов. Используется для парентерального введения

Применение налоксона для снятия нежелательных опиоидных эффектов приводит к возвращению чувства боли. Его дозу надо тщательно подбирать.

175

Обычно вводится в дозе 100 мкг дробно внутривенно каждые 2 минуты до достижения эффекта.

Слишком быстрое снятие действия опиоидов может вызвать острый «синдром отмены», гипотензию, отек легих, вновь появление боли.

Налтрексон (длительно действующий антагонист) – для приема внутрь.

НООТРОПНЫЕ СРЕДСТВА. АКТОШЮТЕКТОРЫ НООТРОПНЫЕ СРЕДСТВА Ноотропные средства (пснхометаболические стимуляторы), оказывая

избирательное мнемотропное действие (греч, тпете - память, (гороз - направление), улучшают высшие ннтегративные функции головного мозга - интеллект, внимание, коротко- и долгосрочную память, создают способность к быстрому воспроизведению информации, ускоряют обучение, сокращают число ошибок при решении задач. Ноотропные средства ослабляют восприятие стрессовых ситуаций, восстанавливают интерес к жизни, целевые установки, чувство уверенности в себе, оптимизм, жизненный тонус, повышают устойчивость мозга к вредным воздействиям.

Действие ноотропных средств направлено на кору больших полушарий. Они облегчают межполушарную передачу нервных импульсов, усиливают контролирующее влияние коры на подкорковые структуры, улучшают функцию как нейронов, так и нейроглии.

В формировании памяти участвуют кора больших полушарий (особенно височной и лобной долей), гигшокамп. амигдала, таламус, мозжечок (обучение двигательным условным рефлексам). Переход от короткосрочной к долгосрочной памяти - это преобразование процесса получения информации в процесс ее сохранения. Подобное преобразование обеспечивают медиальная височная доля коры, гиппокамп (осуществляют запоминание и консолидацию следов памяти), ретикулярная формация (регулирует внимание).

Накопление и хранение информации в памяти обусловлено электрическими и химическими процессами в головном мозге, приводящими к структурным перестройкам. В основе короткосрочной памяти лежат следовые явления - циркуляция нервных импульсов в цепи нейронов после прекращения действия раздражителей.

Долгосрочная память связана с химическим кодированием информации и активацией работы синапсов. Когда нейроны многократно и длительно возбуждаются, в их постсинаптической мембране возрастает концентрация ионов кальция. Эти ионы активируют калъцийзависимую протеиназу (каллин), расщепляющую мембранный белок (фодрин) с последующим демаскированием и повышением количества функционирующих рецепторов глутаминовой кислоты. Синапсы становятся более чувствительными, поскольку их проводимость повышается вследствие роста числа рецепторов глутаминовой кислоты. Ацетнлхолин необходим для процессов запоминания. Серотонин ускоряет обучение и удлиняет сохранение навыков, если в их основе лежит положительное эмоциональное подкрепление (например, пищевое). Норадреналин ускоряет

176

обучение в случаях использования отрицательного эмоционального подкрепления (например, электрокожного). В регуляции памяти участвуют также нейропептиды - фрагменты АКТТ, вазопрессина, субстанции Р.

При формировании долгосрочной памяти усиливается синтез РНК и информационных нейропептидов - ферментов, циторецепторов. Уже в первые часы после начала обучения эти нейропептиды транспортируются по аксонам из тел нейронов в синаптические окончания, где повышают эффективность синаптической передачи нервных импульсов.

Первое ноотропное средство пирацетам был создан в 1980-х годах Г. Джурджеа и В. Скондиа - сотрудниками фирмы ОСВ (Бельгия). Наиболее известные ноотропные средства:

*ПИРАЦЕТАМ (НООТРОПИЛ) - производное пирролидона, циклическое производное ГАМК;

*АМИНАЛОН (ГАММАЛОН) - ГАМК в чистом виде:

*ФЕНИБУТ - фенильное производное ГАМК;

*ПИКАМИЛОН - сочетание молекул ГАМК и кислоты никотиновой;

*1ТИРИДИТОЛ (ПИРИТИНОЛ, ЭНЕРБОЛ. ЭНЦЕФАБОЛ) - химический аналог

пиридоксина, но

без свойств витамина Sg, может даже выступать как его антагонист.

Механизм действия ноотропных средств

Улучшение биоэнергетики головного мозга

Ноотропные средства увеличивают синтез АТФ и цАМФ, утилизацию глюкозы, интенсифицируют гликолиз и аэробное дыхание, способствуют росту активности аденилатциклазы. Как известно, для старения и нервно-психических заболеваний характерны дефицит энергии и снижение активности аденилатциклазы в нейронах.

Ноотропные средства, имеюнще структуру ГАМК, оказывают противогипок-сический эффект, модифицируя биохимические реакции ГАМК-шунта, ГАМК-шунт представляет собой обходной путь между двумя последовательными

метаболитами цикла трикарбоновых кислот - а-кетоглутаровой и янтарной кислотами. Часть а-кетоглутаровой кислоты превращается в янтарную не непосредственно, а подвергаясь вначале восстановительному аминированшо в глутаминовую кислоту. Затем глутаминовая кислота декарбоксилируется в ГАМК. ГАМК, вступая в реакцию переаминнрования с а-кетоглутаратом. образует глутаминовую кислоту и янтарный полуальдегнд. Последний либо восстанавливается в ГОМК, либо окисляется в янтарную кислоту. Система ГОМК-янтарный полуальдегид в условиях дефицита кислорода поставляет дополнительный фонд окисленного НАД*, необходимого для окислении лактата в пируват. Это уменьшает токсическое действие лактата на ферментные системы клеток, препятствует накоплению аммиака. Корреляция противогапокеического и миемотропного действия ноотропных средств отсутствует. Повышение синтеза и выделения нейромедиаторов

Ноотропные средства активируют синтез, освобождение и оборот дофамина, норадреналина, ацетилхолина, ингибируют МАО, увеличивают образование р-адренорецепторов, холинорецепторов и нейрональный захват холина. В механизме освобождения нейромедиаторов имеет значение блокада калиевых каналов, что облегчает деполяризацию мембран. Повышение синтеза белка и мембранных фосфолипидов

178

Ноотропные средства оказывают лечебное действие только при длительном курсовом применении. Эффективность терапии зависит от возраста пациента: чем он моложе, тем лучше ответ на лечение.

ПИРАЦЕТАМ оказывает стресспротектнвное и протнвотревожное влияние как лиганд активированных при страхе и тревоге бензодиазе-пиновых рецепторов. Противотревожный эффект усиливает эмоциональную реактивность в условиях конфликтной ситуации. Таким образом, пирацетам является дневным транквилизатором. Ею считают препаратом выбора при экзаменационном стрессе, когда имеют значение ноотропные свойства. При введении пирацетама в вену или мышцы уменьшается угнетение ЦНС у больных, находящихся в состоянии сопора и комы. АМИНАЛОН снижает частоту сердечных сокращений и АД у больных артериальной птертензией, ускоряетпробуждение при коме, нормализует уровень глюкозы в крови при гипергликемии, оказывает умеренное противосудорожное действие при эпилепсии.

ФЕНИБУТ обладает свойствами слабого дневного транквилизатора с обезболивающей, противосудорожной и мнорелаксирующей активностью, потенцирует действие лекарственных средств, угнетающих ЦНС. Является агонмстом ГАМКд-реценторов, ингибнрует ГАМКтрансаминазу и увеличивает освобождение ГАМК. Фенибут назначают для успокоения возбужденных детей и детей-невротиков, пожилым людям при тревожной суетливости, ночном беспокойстве, расстройствах сна, перед операгр*ями и болезненными диагностическими процедурами, для терапии заикания, тика, спастичности.

ПИКАМИЛОН отличается умеренным транквилизируклцим влиянием со стимулирующим компонентом, значительно улучшает мозговое кровообращение, препятствует нрС1рессированию атеросклероза, снижает в головном мозге содержание ГАМК и активность ГАМК-трансаминазы. ПИРИДИТОЛ повышает проницаемость гематоэнцефалического барьера для глюкозы, жирных кислот, уксусной кислоты и аминокислот, стимулирует их окисление и продукию АТФ в нейронах, снижает образование лактата, создает условия для протекания метаболических процессов без роста потребности в кислороде, а также увеличивает синтез белка и поступление ионов натрия в головной мозг. Пиридитол занимает промежуточное положение между ноотропными средствами и психостимуляторами. Он активирует идеаторную и моторную сферы деятельности, увеличивает физическую выносливость. Показания к применению пиридитола - неглубокая депрессия, астенические и неврозоподобные расстройства органического происхождения. Назначение этого препарата в геронтологической практике ограничено из-за выраженного психостимулирующего эффекта.

АЦЕФЕН (МЕЮ1ОФЕНОКСАТА ГИДРОХЛОРИД, ЦЕНТРОФЕНОКСИН) подвергается гидролизу с образованием лара-хлорфеноксиуксусной кислоты (синтетический аналог ауксина растений) и диметиламиноэтанола (активный антиоксидант). Ацефен оказывает миемотропное и умеренное психостимулирующее действие, активирует транспорт глюкозы через гематоэнцефалический барьер, стабилизирует мембраны митохондрий, улучшает окислительное фосфорилирование, синтез АТФ в нейронах, повышает синаптическую передачу нервных импульсов и число холинорецепторов, в эксперименте способствует исчезновению гранул липофусцина (нейроны старых животных выглядят как нервные клетки молодых животных). Показан при астении, нарушении

интеллекта в старческом возрасте, соматогенных психозах, травмах и сосудистых заболеваниях головного мозга, неврозе навязчивых состояний, диэнцефалъном и боковом амиогрофическом синдромах. Диметнламиноэтанол используют в качестве ноотропного средства под названием ДЕАНОЛА АЦЕГЛУМАТ (ДЕМАНОЛ).

ПАНТОГАМ (КИСЛОТА ГОМОПАНТОТЕНОБАЯ) - кальциевая соль П-гомо- пантотеновой кислоты, у которой фрагмент (3-аланина замещен на ГАМК. В норме содержание гомопантотеновой кислоты в головном мозге составляет 0,5-1% от количества ГАМК. Она является резервной формой ГАМК. Для пантогама

179

характерны выраженные иротивосудорожный и противотревожный эффекты, способность уменьшать реакцию на болевое раздражение. Это ноотропное средство усиливает в головном мозге окисление жирных кислот, окислительное декарбоксилирование а-кетокислот, цикл трикарбоновых кислот, оказывает гипохолестеринемимеское действие.

Применение пантогама рекомендуется при неврозе, болезни Паркинсона, некоторых формах эпилепсии, треморе, заикании, моторных осложнениях терапии нейролептиками, энцефалите, детском церебральном параличе, олигофрении, невралгии тройничного нерва. Он не эффективен при симптоматическом паркинсонизме, депрессии и хроническом алкоголизме.

Ноотропные средства хорошо переносятся больными. У отдельных пациентов, получающих пирацетам. пикамилон, пиридитол или ацефен, возникают раздражительность, беспокойство, бессонница, тревога, диспептические нарушения, аллергические реакции. Пирацетам иногда вызывает обострение стенокардии у людей пожилого возраста. Больным сахарным диабетом необходимо учитывать большое количество сахара в составе гранул пирацетама. Прием аминалона может сопровождаться рвотой, чувством жара, колебаниями АД. Ацефен усиливает бред, галлюцинации, тревогу у психических больных, провоцирует аритмию (Диметиламиноэтанол выступает как антагонист холина в синтезе ацетилхолина). При лечении пантогамом описан синдром, аналогичный синдрому Рейс (энцефалопатия и жировая дистрофия внутренних органов). Это тяжелое осложнение обусловлено нарушением метаболизма карнитина.

Пирацетам противопоказан при острой почечной недостаточности, сахарном диабете (гранулы), детям до одного года. Пикамилон не назначают на фоне острых и хронических заболевании почек, пиридитол и ацефен - при психическом возбуждении, нейроинфекциях, эпилепсии и других судорожных состояниях.

Терапия ноотропными средствами нецелесообразна при стойком и значительном нарушении психической деятельности и интеллекта.

АКТОПРОТЕКТОРЫ

Актопротекторы повышают физическую и умственную работоспособность в осложненных условиях. Препарат этой группы - производное меркаптобензимидазола БЕМИТИЛ повышает побуждения, психическую активность и внимание, улучшает мозговое кровообращение. Оказывает сильное противогипоксическое действие, так как снижает потребление кислорода тканями, теплопродукцию, расходование энергетических ресурсов на единицу выполняемой работы, увеличивает сопряженность окислительного фосфорилирования и синтез макроэргических фосфатов. Активирует гликонеогенез, улучшает утилизацию глюкозы головным мозгом, сердцем и скелетными мышцами, при этом организм очищается от молочной кислоты и аммиака, утилизируемых в глюкозолактатном и глюкозоаланиновом циклах. Стимулирует синтез РНК, белка и регенерацию тканей. Потенцирует эффекты эндогенных антиоксидантных систем - супероксиддисмутазы и каталазы.

Бемитил применяют для терапии заболеваний, сопровождающихся хронической гипоксией,

например, при психастении, вестибулярных расстройствах, миокардиодистрофии, остром гепатите, лучевой болезни. Его назначают для быстрого восстановления при интенсивных

180

физических нагрузках в спортивной и производственной медицине. Препарат используют также в качестве стимулятора гуморального и клеточного иммунитета.

У некоторых больных бемитил вызывает диспептические расстройства, раздражительность и

бессонницу, противопоказан при гипогликемии.

ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ ОБЩЕЙ ФАРМАКОЛОГИИ

ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

От путей введения лекарственных средств зависят :

скорость развития эффекта выраженность эффекта продолжительность эффекта

Биодоступность

Системное действие лекарственного средства развивается только после его попадания в кровоток, откуда оно поступает в ткани.

Биодоступность отражает количество неизмененного вещества, которое достигло плазмы крови относительно исходной дозы препарата.

ЭНТЕРАЛЬНЫЕ ПУТИ ВВЕДЕНИЯ Через желудочно-кишечный тракт

1.Пероральный

удобный, не надо стерилизовать, не нужен персонал неприемлем при неотложной помощи, нарушении акта глотания, потере сознания

В желудке сильнокислая среда (рН 1,2-1,8)

пепсин (сильный протеолитический фермент) Некоторые вещества (инсулин) могут разрушаться.

В кишечнике Подавляющее количество лекарственных веществ всасывается в тонкой

кишке.

-большая всасывающая поверхность слизистой оболочки кишечника

-интенсивное кровоснабжение

слабощелочная среда(рН 8,0-8,5) Только в кишечнике действуют

-лекарства, защищенные оболочкой

-жирорастворимые витамины после эмульгирования желчью Основной механизм всасывания в тонком кишечнике - пассивная диффузия. Определяется градиентом концентрации веществ.

Чем выше липофильность веществ, тем легче они проникают через клеточную мембрану.

После всасывания в желудке и кишечнике лекарственные вещества через систему воротной вены поступают в печень, где частично связываются и обезвреживаются, поэтому фармакологический эффект резко ослаблен (дозы в 2-3 раза выше, чем при п/к или в/м введении).

2. Сублингвальный

быстрое всасывание вследствие богатой васкуляризации слизистой рта. Резорбция -

б' систему верхней полой вены, то есть поступление лекарств в общий кровоток минуя печень. Действуют быстрее и сильнее.