Звягина Учебное пособие

Гормон связывается с рецептором через специальный G белок активирует фосфолипазу С, которая гидролизует фосфатидилинозитолдифосфат (фосфатидил-4,5-фф) на инозитолтрифосфат (ИФз) и диацилглицерол (ДАГ).

ИФз и ДАГ являются гормональными посредниками липидной природы. Гидрофильный ИФз легко перемещается по цитоплазме, связывается со специфическими рецепторами на поверхности внутриклеточного депо Са, ионы Са при этом выходят в цитоплазму и активируют КМ-зависимые ферменты, в том числе ПК С. У липофильного ДАГ есть две «сигнальные роли»: он может гидролизоваться дальше с образованием арахидоновой кислоты, необходимой для синтеза простагландинов и других активных веществ и может также активировать ПК С. ПК С затем фосфорилирует ряд белков с различными функциями в клетке-мишени. Через (Са-фосфолипид- сигнальную систему) действуют некоторые ростовые факторы и онкогены, нейромедиаторы и многие гормоны. Например, вазопрессин, взаимодействует с V1-рецепторами в печени и гладкомышечных клетках кровеносных сосудов. Адреналин, связываясь с α1 - адренорецепторами, также вызывает образование липидных посредников.

Щитовидная железа. Действие гормонов на обмен веществ. Гипо- и гиперфункции щитовидной железы, их роль при нарушении обмена веществ. Роль йода в патологии щитовидной железы. Медицинское применение гормонов щитовидной железы.

Тиреоидные гормоны оказывают влияние на важные физиологические процессы: клеточную дифференцировку, рост и метаболизм тканей. В фолликулах щитовидной железы (ЩЖ) образуются 2 ос-

181

новных гормона: Т3 и Т4, которые действуют на клетки через внутриклеточные ядерные рецепторы.

Особенностью гормонов ЩЖ является присутствие в их молекуле йода, поэтому образование этих гормонов зависит от поступления йода с пищей. Низкое содержание йода в продуктах питания приводит к развитию патологии ЩЖ.

В ядро могут включаться 3 или 4 атома йода: трийодтиронин

(Т3), тетрайодтиронин (Т4) - тироксин. Несмотря на то что, Т3

намного активнее, чем Т4, в ЩЖ синтезируется главным образом Т4. Трийодтиронин образуется из Т4 путём дейодирования последнего в периферических тканях. Т3 обладает более высоким сродством к рецепторам периферических тканей, чем Т4.

Синтез гормонов ЩЖ стимулируется тиреотропным гормоном (ТТГ) по принципу обратной связи: повышение уровня Т3 ингибирует высвобождение и синтез тиреотропина в гипофизе и тиреолиберина в гипоталамусе.

Гормоны ЩЖ действуют на клетки через внутриклеточные рецепторы, которые подобны рецепторам стероидных гормонов и влияют на процессы биосинтеза белков. В щитовидной железе образуется еще один гормон – кальциотонин, он участвует в регуляции уровня кальция и фосфора и влияет на процессы минерализации в костной ткани.

Влияние на метаболизм. Гормоны ЩЖ необходимы для нормального роста и развития организма. Они контролируют образование тепла, скорость поглощения кислорода, участвуют в поддержании нормальной функции дыхательного центра, увеличивают количество β-адренергических рецепторов в сердечной и скелетной мыщцах, жировой ткани и лимфоцитах, увеличивают образование эритропоэтина и повышают эритропоэз, стимулируют моторику желудочнокишечного тракта, стимулируют синтез многих структурных белков в организме. Суммарный эффект T4 и T3 оценивается по изменению скорости потребления O2 тканями, отражающей интенсивность метаболических процессов в них. Повышение потребления О2 под действием тиреоидных гормонов связано с усилением окисления жирных кислот. Гормоны ЩЖ увеличивают активность мембраносвязанной Na+-K+-ATФазы клеток, влияя на механизмы активного транспорта веществ.

Зоб. Простое увеличение ЩЖ — это «попытка» организма компенсировать сниженное образование тиреоидных гормонов. Зоб часто

182

может предшествовать развитию гипотиреоза. Гипотиреоз — это состояние, развивающееся при нарушении синтеза или транспорта гормонов ЩЖ. Гипотиреоз у плода и новорожденного приводит к нарушению роста, тяжелой необратимой задержке умственного развития (кретинизму). Гипотиреоз у детей старшего возраста проявляется отставанием в росте без задержки умственного развития. Гипотиреоз может развиваться и при нарушениях функций гипофиза и гипоталамуса. При гипотиреозе снижаются основной обмен, а также скорость других процессов, зависящих от тиреодидных гормонов. Гипертиреоз (тиреотоксикоз) возникает при гиперпродукции гормонов ЩЖ. Наиболее известная патология — базедова болезнь.

Паратирин и его взаимосвязь с регуляцией кальциево-фосфатного обмена с кальцитонином. Нарушение функции паращитовидных желез.

Общее содержание кальция в плазме крови — 2,2–2,7 ммоль/л. Роль кальция в организме. Соли кальция составляют основу скеле-

та и зубов. Ионы кальция принимают участие в многочисленных процессах: регуляции нервно-мышечной возбудимости, сократительной и секреторной активности, проницаемости клеточных мембран. Са2+ активирует процесс свёртывания крови, адгезию и рост клеток. Наряду с циклическими нуклеотидами Са2+ считается вторичным посредником в реализации механизма действия гормонов.

Регулируется уровень кальция в крови гормонами - антагониста-

ми: паратирином и кальцитонином, а также витамином D.

Кальцитонин

Кальцитонин секретируется клетками щитовидной железы. Регулятор секреции — повышение концентрации Са2+ в крови более 2,25 ммоль/л. Основной эффект гормона — снижение уровня Са2+ и фосфора в крови. Он ускоряет минерализацию костной ткани и стимулирует включение в неё фосфора, ингибирует активность и уменьшает количество остеокластов. В почках гормон усиливает выведение фосфатов и кальция.

Паратирин (паратгормон)

Гормон синтезируется паращитовидными железами. Краткосрочная регуляция секреции паратгормона осуществляется Са2+, а в течение длительного времени — 1,25(ОН)2D3 cовместно с кальцием.

Паратгормон взаимодействует с мембранными рецепторами, что приводит к активации аденилатциклазы и повышению уровня цАМФ. Основная функция паратгомона заключается в поддержании посто-

183

янного уровня Са2+. Эту функцию он выполняет, влияя на кости, почки и (посредством витамина D) кишечник. Влияние паратгормона на остеокласты способствует выходу Са2+ из костной ткани. В проксимальных канальцах почек паратгормон угнетает реабсорбцию фосфатов, что ведет к фосфатурии и гипофосфатемии, он увеличивает также реабсорбцию кальция, т. е. уменьшает его экскрецию. Кроме того, в почках паратгормон повышает активность 1-гидроксилазы. Этот фермент участвует в синтезе активных форм витамина D.

Недостаток кальция приводит к развитию остеопороза (хрупко-

сти костей). К недостатку кальция в организме приводят дефицит его в пище и гиповитаминоз Д.

Инсулин, химическая природа, механизм действия и влияние на обмен веществ.

Действие инсулина начинается с его связывания со специфическим рецептором на поверхности клетки-мишени. Различные эффекты инсулина (рис.26) могут проявляться либо через несколько секунд или минут (транспорт, фосфорилирование белков, активации и ингибирование ферментов, синтез РНК), либо через несколько часов (синтез белка и ДНК и клеточный рост).

Рисунок 26. Схема механизма действия инсулина

184

Инсулиновый рецептор представляет собой сложный белок клеточной мембраны, построенный из 4 субъединиц (2α и 2β), связанных между собой дисульфидными мостиками. α-субъединица расположена вне клетки и отвечает за узнавание и связывание инсулина. При присоединении гормона α-субъединица изменяет свою конформацию, что приводит к появлению тирозинкиназной активности у субъединицы β, после чего запускается разветвлённая цепь реакций по активации ферментов, которая начинается с самофосфорилирования рецептора и далее фосфорилируются остатки тирозина специального белка, названного субстратом инсулинового рецептора IRS-1. Сиг-

нал передается дальше посредством каскадных реакций: 1)Каскад ферментов (киназ и фосфатаз) приводит к усилению или ингибированию активности ферментов путем фосфорилирования или дефосфорилирования. 2) Изменение скорости синтеза ферментов на уровне транскрипции и трансляции.

Влияние инсулина на обмен веществ. Наиболее важным действи-

ем инсулина на организм является снижение повышенного уровня глюкозы в крови. Это становится возможным в результате: 1) ускорения поступления глюкозы в клетки; 2) повышения использования глюкозы клетками.

1)Связывание инсулина со своим рецептором на мембране приводит к перемещению белков-переносчиков глюкозы (ГЛЮТ) из внутриклеточных депо и включению их в мембрану, благодаря чему ускоряется поступление глюкозы (но не фруктозы) в клетки.

2)Инсулин активирует использование клетками глюкозы путем:

1.активирования ключевых ферментов гликолиза (глюкокиназы, фосфофруктокиназы, пируваткиназы);

2.увеличения включения глюкозы в ПФЦ (активирование глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и 6 - фосфоглюконатдегидрогеназы)

3.повышения синтеза гликогена (активирование гликогенсинтазы и одновременное ингибирование гликогенфосфорилазы);

4.торможения активности ключевых ферментов глюконеогенеза (пируваткарбоксилазы, фосфоенолпируваткарбоксилазы, фруктозо-1,6-бисфофатазы и глюкозо - 6 - фосфатазы)

185

Влияние на обмен липидов и белков:

1.Активирует биосинтез ТАГ и синтез жирных кислот;

2.Ингибирует распад жирных кислот в процессе β-окисления и синтез ТАГ;

3.Снижает биосинтез кетоновых тел.

4.Усиливает биосинтез белков в клетках.

Нарушения в обмене, связанные с недостатком или избытком инсулина в организме. Биохимические признаки сахарного диабета. Медицинское применение инсулина.

Сахарный диабет - распространённая болезнь, занимает третье место среди причин смертности после сердечно-сосудистых заболеваний и рака. Сахарный диабет является следствием нарушения инсулиновой регуляции функций ряда клеток организма. Нарушение регуляции может быть связано со снижением образования инсулина (диабет I типа, инсулинзависимый диабет, ИЗСД) или с повреждением механизмов передачи инсулинового сигнала, причем концентрация инсулина в крови может быть нормальной или даже повышенной (диабет II типа, инсулиннезависимый диабет, ИНСД). Характерным признаком сахарного диабета как I, так и II типа является гиперглюкоземия (повышение уровня глюкозы в крови выше 6 ммоль/л), а также глюкозурия (выведение глюкозы с мочой), кетонемией (повышение уровня кетоновых тел в крови) и кетонурией (выведение кетоновых тел с мочой). Как правило, сахарный диабет сопровождается полиурией (большой объем суточной мочи), полидипсией (усиленная жажда), потерей веса. Тяжёлыми клиническими проявлениями являются острые осложнения диабета - коматозные состояния, связанные с ацидозом и нарушением водно-солевого обмена.

Поздние осложнения сахарного диабета

Главная причина поздних осложнений сахарного диабета - гипергликемия. Гипергликемия приводит к повреждению кровеносных сосудов и нарушению функций различных тканей и органов.

Одним из основных механизмов повреждения тканей при сахарном диабете является гликозилирование белков, приводящее к изменению их конформации и функций. В тканях здоровых людей эта реакция протекает медленно. К одним из первых признаков сахарного диабета относят увеличение в 2-3 раза количества гликозилированного гемоглобина (норма НbА1С 5,8-7,2%). Другим примером медленно обменивающихся белков служат кристаллины - белки хрусталика. При гликозилировании кристаллины образуют многомолекулярные

186

агрегаты, увеличивающие преломляющую способность хрусталика. Прозрачность хрусталика уменьшается, возникает его помутнение, или катаракта.

Второй важной причиной развития поздних осложнений сахарного диабета также служит повышение скорости превращения глюкозы в сорбитол. Реакция превращения глюкозы в шестиатомный спирт (сорбитол) катализируется ферментом альдозоредуктазой. Сорбитол не используется в других метаболических путях, а скорость его диффузии из клеток невелика. У больных сахарным диабетом сорбитол накапливается в сетчатке и хрусталике глаза, клетках клубочков почек, шванновских клетках, в эндотелии. Сорбитол в высоких концентрациях токсичен для клеток. Его накопление в нейронах приводит к увеличению осмотического давления, набуханию клеток и отёку тканей. Так, например, помутнение хрусталика может развиться вследствие вызванного накоплением сорбитола набухания хрусталика и нарушения упорядоченной структуры кристаллинов.

Диабетические ангиопатии. Диабетические ангиопатии обусловлены прежде всего поражением базальных мембран сосудов. При высокой концентрации глюкозы в плазме крови протеогликаны, коллагены, гликопротеины гликозилируются, нарушается обмен и соотношение между компонентами базальных мембран, нарушается их структурная организация.

Макроангиопатии проявляются в поражениях крупных и средних сосудов сердца, мозга, нижних конечностей. Патологические изменения во внутренней оболочке артерий и повреждения артериальной стенки в средних и наружных слоях - следствие гликозилирования базальных мембран и белков межклеточного матрикса (коллагена и эластина), что приводит к снижению эластичности артерий. В сочетании с гиперлипидемией это может быть причиной развития атеросклероза. При сахарном диабете атеросклероз встречается чаще, развивается в более раннем возрасте и прогрессирует значительно быстрее, чем в отсутствие диабета.

Микроангиопатии - результат повреждения капилляров и мелких сосудов. Проявляются в форме нефро-, нейро- и ретинопатии.

Нефропатия развивается примерно у трети больных сахарным диабетом. Электронно-микроскопические изменения базальной мембраны в почечных клубочках можно обнаружить уже на первом году после установления диагноза. Однако у большинства больных клинические признаки диабетической нефропатии проявляются через 10-15

187

лет существования диабета. Признаком ранних стадий нефропатии служит микроальбуминурия (в пределах 30-300 мг/сут), которая в дальнейшем развивается до классического нефротического синдрома, характеризующегося высокой протеинурией, гипоальбуминемией и отёками.

Ретинопатия, самое серьёзное осложнение сахарного диабета и наиболее частая причина слепоты, развивается у 60-80% больных сахарным диабетом. На ранних стадиях развивается базальная ретинопатия, которая проявляется в кровоизлияниях в сетчатку, расширении сосудов сетчатки, отёках.

Глюкагон. Механизм действия.

Глюкагон синтезируется α-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы в ответ на снижение концентрации глюкозы в крови. Клетками-мишенями являются гепатоциты печени и адипоциты жировой ткани. Механизм действия глюкагона – мембранновнутриклеточный (посредник – ц АМФ).

Биологическое действие глюкагона.

1.Влияние на обмен углеводов:

-Ингибирует гликолиз за счет снижения активности пируватки-

назы (фермента гликолиза);

-Ингибирует активность ферментов пируватдегидрогеназного комплекса (ПДК) и цикла Кребса; -Активирует глюконеогенез по причине накопления субстратов

для глюконеогенеза и повышения активности ферментов данного процесса;

-Активирует распад гликогена, т.к. возрастает превращение гликогенфосфорилазы "в"(неактивной) в гликогенфосфорилазу "а" (активную)каскадным механизмом через цАМФ;

-Ингибирует биосинтез гликогена.

В результате: под влиянием глюкагона повышается содержание глюкозы в крови.

2.Влияние на обмен липидов.

-Активирует распад ТАГ, т.к. каскадным механизмом активируется ТАГ-липаза;

-Активирует окисление жирных кислот;

-Активирует биосинтез кетоновых тел в печени по двум причинам: а) из-за снижения активности ферментов цикла Кребса накапливается ацетил КоА (субстрат для синтеза кетоновых

188

тел); б) повышение окисления жирных кислот приводит также к увеличению содержания ацетил КоА; - Ингибирует биосинтез ТАГ и высших жирных кислот.

В результате: глюкагон оказывает катаболическое влияние на обмен липидов.

Регуляция концентрации глюкозы в крови. Пути поступления и расходования глюкозы в крови. Влияние на эти процессы инсулина, глюкагона, адреналина и кортизола.

Постоянство уровня глюкозы в крови – важнейшее условие поддержания нормальной жизнедеятельности организма. В норме содержание глюкозы в крови натощак обычно составляет 3,3 – 6,0 ммоль/л, уровень в пределах 6-8 ммоль/л может рассматриваться как пограничное состояние, а превышающий 8 ммоль/л обычно наблюдается при заболевании – сахарный диабет.

Регуляция углеводного обмена осуществляется нервной системой и гормонами. Среди гормонов огромная роль принадлежит инсулину, который снижает повышенное содержание глюкозы в крови за счет: 1) ускорения поступления глюкозы в клетки; 2) повышения использования глюкозы клетками.

Другие гормоны, как правило, способствуют увеличению содержания глюкозы в крови.

Глюкагон и адреналин приводят к росту концентрации глюкозы путем активации гликогенолиза в печени (активирование гликогенфосфорилазы), однако, в отличие от адреналина глюкогон не влияет на гликогенфосфорилазу мышц. Кроме того, глюкагон активирует глюконеогенез в печени.

Глюкокортикостероиды способствуют повышению содержания глюкозы в крови за счет стимуляции глюконеогенеза (ускоряется катаболизм белков в мышечной и лимфоидной ткани, образующиеся при этом аминокислоты, являются субстратами для глюконеогенеза). Кроме того, глюкокортикоиды препятствуют утилизации глюкозы клетками организма.

Минералокортикоиды, основные этапы синтеза, регуляция синтеза и секреции, химическая природа и биологическое значение. Регуляция водно-солевого обмена. Строение, метаболизм и механизм действия вазопрессина и альдостерона. Ренин- ангиотензин-альдостероновая система.

Альдостерон - наиболее активный минералокортикостероид, синтезирующийся в коре надпочечников из холестерина.

189

Синтез и секреция альдостерона клетками клубочковой зоны непосредственно стимулируются низкой концентрацией Na+ и высокой концентрацией К+ в плазме крови. Однако наиболее важное влияние на секрецию альдостерона оказывает ренинангиотензиновая система.

Рисунок 27. Схема функционирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

Активация ренин-ангиотензиновой системы

1. Для активации этой системы существует два пусковых момента:

снижение давления в приносящих артериолах почек, которое определяется барорецепторами клеток юкстагломерулярного аппарата. Причиной этого может быть любое нарушение почечного кровотока – атеросклероз почечных артерий, повышенная вязкость крови, обезвоживание, кровопотери и т.п.

снижение концентрации ионов Na+ в первичной моче в ди-

стальных канальцах почек, которое определяется осморецепторами клеток юкстагломерулярного аппарата. Возникает в результате бессолевой диеты, при длительном использовании диуретиков.

190