Фармакология Кафедральное пособие часть 2

новый фермент, синтезируемый эндотелиальными клетками, в таких условиях быстро ацетилируется (инактивируется).

2.Сопоставьте механизмы действия варфарина и гепарина

Гепарин очень быстро препятствует образованию тромба, тогда как варфарин начинает действовать медленно. И наоборот, после отмены гепарина свертываемость крови быстро восстанавливается, тогда как эффект варфарина сохраняется в течение нескольких дней после отмены препарата.

Оба вещества косвенно влияют на каскад реакций свертывания крови. Для действия гепарина необходимо его взаимодействие с антитромбином III, а эффект варфарина связан со снижением уровня витамина К, который влияет на определенные факторы свертывания.

3.Сразу ли действует варфарин? Объясните.

Нет. Фармакологический эффект этого вещества проявляется почти через 4 часа. До этого должны произойти два события.

Должны истощиться имеющиеся запасы витамина К в печени. Под влиянием варфарина сначала уменьшается уровень витамина только в крови, поэтому антикоагулянтный эффект сразу не наблюдается, так как он требует истощения всех запасов активной формы витамина К.

Должны успеть метаболизироваться активированные тромбоцитарные факторы. Уже активированные факторы не зависят от присутствия витамина К, поэтому эффект варфарина проявляется только после их инактивации.

4.Какой антидот применяется при передозировке гепарина?

В качестве антидота используют протамина сульфат. Молекулы этого вещества несут высокий положительный заряд, за счет чего прочно связываются с отрицательно заряженными молекулами гепарина, предотвращая его фармакологическое действие.

5.Опишите механизм действия алтеплазы.

Этот препарат связывается с фибрином уже существующего тромба и активирует превращение профибринолизина в фибриролизин (плазмин), который лизирует фибрин. Тромб, лишенный фибриновой основы, распадается.

ПРЕПАРАТЫ. Гепарин (Heparinum) - флаконы по 5 мл (1 мл – 5000 ЕД), протамина сульфат (Protamini sulfatis) – амп. 2%- 1 мл, варфарин (Warfarin) – табл. 2,5 мг , тромбин (Trombin) – амп., содержащие 125 ЕД препарата, фибриноген (Fibrinogen) – амп., содержащие 1,0 сухого вещества, фитоменадион – капс. 0,01, стрептокиназа (Streptokinasa)

– амп. по 25000 ЕД препарата, кислота аминокапроновая (Ac. aminocapronicum) – порошок, флаконы 5%-100 мл.

ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ Выбрать один правильный ответ

1.СРЕДСТВО, УГНЕТАЮЩЕЕ БИОСИНТЕЗ ТРОМБОКСАНА:

1.Дипиридамол

2.Тиклопидин

3.Кислота ацетилсалициловая

4.Клопидогрел

2.АНТАГОНИСТ ГЕПАРИНА:

1.Протамина сульфат

2.Фитоменадион

3.Викасол

11

3.КЛОПИДОГРЕЛ И ТИКЛОПИДИН:

1.Ингибируют фосфодиэестеразу

2.Блокируют тромбоксановые рецепторы

3.Блокируют рецепторы АДФ тромбоцитов

4.Повышают содержание ионов кальция в цитоплазме тромбоцитов

4.СИНТЕЗ ПРОТРОМБИНА В ПЕЧЕНИ СТИМУЛИРУЕТ:

1.Цианкобаламин

2.Кислота фолиевая

3.Фитоменадион

4. Тиамин

5Ретинол

5.СТРЕПТОКИНАЗА СТИМУЛИРУЕТ ПЕРЕХОД:

1.Протромбина в тромбин

2.Фибриногена в фибрин

3.Профибринолизина в фибринолизин

6.АЛЬТЕПЛАЗА:

1.Снижает свертывание крови

2.Действует на фибрин и вызывает его растворение

3.Активирует фибринолиз преимущественно в тромбе

4.Активирует переход профибринолизина в фибринолизин в плазме крови

5.Снижает агрегацию тромбоцитов

7.ПРИ КРОВОТЕЧЕНИЯХ, СВЯЗАННЫХ С ПОВЫШЕННЫМ ФИБРИНОЛИЗОМ, ПРИМЕНЯЮТ:

1.Кислоту ацетилсалициловую

2.Урокиназу

3.Кислоту аминокапроновую

8.ПРИ ПЕРЕДОЗИРОВКЕ АНТИКОАГУЛЯНТОВ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ ЭФФЕКТИВЕН:

1.Фитоменадион

2.Контрикал

3.Протамина сульфат

9.АНТИАГРЕГАНТНОЕ И КОРОНАРОРАСШИРЯЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ ХАРАКТЕРНО ДЛЯ:

1.Кислоты ацетилсалициловой

2.Тиклопидина

3.Клопидогрела

4. Дипиридамола

10.АНТИКОАГУЛЯНТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ:

1.Вызывают лизис тромба

2.Эффективны только in vivo

3.Применяются для профилактики тромбозов

4.Эффективны при приеме внутрь

12

1.3. АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА (АГС)

К АГС относятся лекарственные препараты из разных фармакологических групп, способные понижать повышенное артериальное давление (АД).

Их используют для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, сопровождающихся нарушениями кровообращения и повышения АД (как в отдельных сосудистых областях, так и целом организме).

На регуляцию АД влияют многие факторы, среди которых можно выделить три основных: сердечный выброс (определяется силой и ЧСС), общее периферическое сопротивление сосудов, объем циркулирующей крови.

АГС неодинаковы по локализации и механизму действия и классифицируются с учетом этих особенностей.

А. АГС нейротропного действия

I. Центрального:

1)снижающие возбудимость вазомоторных центров и центров симпатической иннервации: клонидин (клофелин), метилдофа (допегит), моксонидин (цинт).

2)неспецифического действия: транквилизаторы, снотворные средства в малых дозах (см. соответствующие разделы)

II. Переферического:

1)ганглиоблокаторы: азаметоний (пентамин), гексаметония бензосульфонат (бензогексоний)

2)симпатолитики: резерпин, гуанетидин (октадин)

3)адреноблокаторы

а) α- β-адреноблокаторы: карведилол (дилатренд)

б) α-адреноблокаторы: неселективного (α1α2)действия (троподифен (тропафен), фентоламин) и селективного (α1) действия (празозин (минипресс), доксазозин)

в) β-адреноблокаторы: неселективного (β1β2)действия (пропранолол (анаприлин), и селективного (β1) действия (атенолол (тенормин), метопролол).

Б. АГС миотропного действия:

1)Донаторы NO: нитропруссид натрия

2)Блокаторы кальциевых каналов: нифедипин (фенигидин, коринфар), амлодипин (норваск)

3)Активаторы К+ каналов: диазоксид (гиперстат), миноксидил (лонитен)

4)Другие АГС миотропного действия: гидразан (апрессин) , бендазол (дибазол), магния сульфат

13

В.Ингибиторы РААС

1)ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ): каптоприл (капотен), эналаприл (ренитек), лизиноприл

2)блокаторы АТ1-рецепторов: лозартан (козаар), валсартан, ирбесартан

(апровель).

Г. Дуретики: гидрохлоротиазид (гипотиазид), хлорталидон, фуросемид (лазикс)

АГС нейротропного действия, влияющие на центральные звенья регуляции тонуса сосудов.

Препараты этой группы непосредственно возбуждают α2-адренорецепторы нейронов прессорного отдела сосудодвигательного центра и высшие симпатической иннервации (клонидин) или способствуют образованию в ЦНС метилнорадреналина, который возбуждает центральные α2-адренорецепторы (метилдофа). В результате, уменьшается симпатическая импульсация от ЦНС к сердцу и сосудам. Вызывают снижение системного АД. Оба препарата снижают тонус прекапиляров, слабо влияют на тонус вен.

АГС нейротропного действия, влияющие на периферические звенья регуляции тонуса сосудов.

Ганглиоблокаторы блокируют Н-холинорецепторы симпатических и парасимпатических ганглиев, мозгового вещества надпочечников и каротидных клубочков. Снижают артериальное и венозное давление. Нарушают компенсаторные реакции, направленные на восстановление системного АД при его снижении (возможна ортостатическая гипотония).

Симпатолитики истощают запасы медиатора в окончаниях симпатических нервных волокон, что приводит к снижению сердечного выброса и тонуса периферических сосудов. Снижают артериальное и венозное давление.

α- β-адреноблокаторы вызывают выраженное и длительное гипотензивное действие, за счет неселективной блокады β-адренорецепторов и селективной блокады α1адренорецепторов. При этом не отмечается рефлекторного повышения ЧСС. Применяют препараты в основном для купирования гипертонического криза.

α1α2-адреноблокаторы постсинаптического действия снижают давление в большом и малом кругах кровообращения. Они вызывают снижение как артериального, так и венозного давления. Введение этих препаратов часто сопровождается развитием рефлекторной тахикардии. Более эффективны при заболеваниях, связанных с повышением содержания адреналина в крови (например, феохромоцитоме), а также при спазмах переферических сосудов (эндартериит, болезнь Рейно).

α1-адреноблокаторы в меньшей степени, чем неселективные адреноблокаторы влияют на механизм обратной отрицательной связи и не вызывают избыточного высвобождения норадреналина, мало влияют на гуморальную регуляцию тонуса сосудов, не повышают секрецию ренина. Используются при лечении ГБ , сердечной недостаточности, а также при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (блокада α1А-адренорецепторов снижает тонус гладких мышц предстательной железы и шейки мочевого пузыря).

14

β-адреноблокаторы снижают системное АД и потребность сердца в О2, при этом используют препараты как неизбирательного действия (β1β2-адреноблокаторы), так и кардиоселективные (β1-адреноблокаторы). Понижение системного АД является следствием уменьшения сердечного выброса, уменьшения ОЦК и объема межклеточной жидкости, торможения передачи нервных импульсов в β-адренергических синапсах ЦНС, ответственных за включение гипертензивных и кардиальных реакций при психоэмоциональном стрессе.

Все ингибиторы симпатической нервной системы (кроме β-адреноблокаторов) вызывают ряд общих побочных реакций: ортостатическую гипотонию ( для оказания помощи больного нужно положить горизонтально, в случае необходимости ввести α- адреномиметики), нарушение половой функции, задержку в организме натрия и воды. Ганглиблокаторы кроме того, вызывают нарушение аккомодации, атонию кишечника и мочевого пузыря; симпатолитики – гиперсекрецию желез желудка, заложенность носа, поносы; β-адреноблокаторы – сердечную недостаточность, бронхоспазм, цианоз конечносней.

АГС миотропного действия

Действие препаратов этой группы связано с непосредственным влиянием на тонус сосудов. При этом они могут преимущественно влиять на резистивные сосуды (артериальные вазодилятаторы – апрессин, активаторы калиевых каналов, фенигидин), или относятся к вазодилятаторам смешанного действия, т.е. влиять как на резистивные (артериолы, мелкие артерии), так и на емкостные сосуды (венулы, мелкие вены): донаторы окиси азота, а также некоторые другие препараты (бендазол (дибазол), магния сульфат).

Средства, блокирующие кальциевые каналы L-типа (антагонисты кальция)

нарушают проникновение ионов кальция внутрь гладкомышечных клеток, что приводит к снижению периферического сопротивления сосудов и снижению АД. Наиболее мощными вазодилятаторами этой группы являются производные дигидропиридина (нифедипин), которые применяются и для планового лечения ГБ (внутрь), и купирования гипертонических кризов (сублингвально или в/в). Гипотензивное действие производных фенилалкинаминов (верапамил), а так же дилтиазема связано, в основном, с их сродством к кардиомиоцитам. В большей степени они влияют на силу и ЧСС, поэтому в качестве АГС эти препараты используются реже, чем производные дигидропиридина.

Побочными эффектами нифедипина являются головная боль, головокружение, покраснение лица и ощущение жара, тахикардия, отеки, гиперплазия десен и др.

Активаторы калиевых каналов вызывают гиперполяризацию мембран клеток гладких мышц сосудов, что в свою очередь снижает поступление ионов кальция в клетки. В результате уменьшается тонус преимущественно артериальных сосудов и снижается АД.

Ингибиторы ренин-ангиотензин–альдостероновой системы (РААС)

Препараты этой группы нарушают работу РААС за счет антагонизма с альдостероном (спиронолактон), ангиотензин-превращающим ферментом (каптоприл) или ангиотензиновыми рецепторами (лозартан). В отличие от ингибиторов АПФ блокаторы АТ1-рецепторов в меньшей степени вызывают такие побочные эффекты как кашель,

15

ангионевротический отек. Препараты используют для лечения ГБ, хронической сердечной недостаточности.

Кроме того, снижение уровня продукции ренина отмечается при понижении тонуса адренергической иннервации (см. выше).

Диуретики.

Удаляют из организма ионы натрия, хлора и воду. Уменьшают ОЦК и объем межклеточной жидкости, подавляют чувствительность сосудов к моноаминам, снижая таким образом АД. Побочное действие связано с потерей организмом ионов калия. Диуретики применяют как самостоятельно, так и в составе комбинированных препаратов для плановой терапии ГБ. При купировании гипертензивных кризов используют петлевые диуретики (фуросемид).

Для клинической практики особенный интерес представляют препараты для купирования гипертоничсекого криза:

1)при неосложненном кризе – капотен (сублингвально), нифедипин (сублингвально),

2)при осложненном кризе – клонидин (сублингвально), ганглиоблокаторы, натрия нитропруссид, диазоксид, петлевые диуретики (в/в).

Повторить препараты: азаметоний (пентамин), гексаметония бензосульфонат (бензогексоний), резерпин, троподифен (тропафен), празозин (минипресс),

пропранолол (анаприлин), атенолол (тенормин), метопролол

Препараты по теме

Амлодипин (норваск) Amlodipine таб по 5 и 10 мг Диазоксид Diazaxide ампулы раствор 0,3 в 20 мл Клонидин (клофелин) Clophelinum таб 0,000075, 0,00015

Карведилол (дилатренд) Carvedilol таб 0,0125 и 0,025

Каптоприл (капотен) Captopril таб по 0,025

Лозартан Lozartan таб по 0,025

Нитропруссид натрия Natrium nitroprussid ампулы по 0,05 (растворяют перед применением)

Нифедипин (фенигидин, коринфар) Nifedipine таб и капсулы по 5, 10 и 20 мг

16

Контрольные вопросы

1.Принципы рациональной лекарственной терапии гипертензивных состоятий.

2.Определить достоинства и недостатки ганглиоблокаторов как АГС. Оценить их практическое значение.

3.Каковы побочные эффекты, сопровождающие гипотензивное действие симатолитиков.

4.Чем объяснить предпочтительное применение при феохромоцитоме α- адреноблокаторов.

5.Почему антигипертензивное действие нифедипина, но не верапамила или дилтиазема, сопровождается развитием рефлекторной тахикардии.

6.Каков механизм сосудорасширяющего действия диазоксида

Выписать и назначить:

1.Донатор оксида азота для экстренного лечения гипертонического криза.

2.Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента для длительной терапии артериальной гипертензии.

3.Ганглиоблокатор для неотложного лечения гипертонического криза.

4.Альфа - адреноблокатор для длительного лечения артериальной гипертензии.

5.Блокатор кальциевых ионных каналов для неотложного лечения гипертонического криза.

6.Блокатор кальциевых ионных каналов для длительной терапии артериальной гипертензии.

7.Средство центрального действия для купирования гипертонического криза

8.Селективный бета - адреноблокатор для длительной терапии артериальной гипертензии.

17

ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ

1.АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЕ СРЕДСТВО, БЛОКИРУЮЩЕЕ АЛЬФА- И БЕТААДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ:

1.Атенолол

2.Карведилол

3.Метопролол

4.Пропранолол

2.КАКОЕ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЕ СРЕДСТВО УЛУЧШАЕТ ЛИПИДНЫЙ СОСТАВ КРОВИ (СНИЖАЕТ УРОВЕНЬ ЛОНП В КРОВИ)?

1.Диазоксид

2.Гидрохлортиазид

3.Каптоприл

4.Празозин

5.Пропранолол

3.АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЕ СРЕДСТВО, ДЛЯ КОТОРОГО ВЫСОКО ВЕРОЯТЕН

РИСК РАЗВИТИЯ ЭФФЕКТА ПЕРВОЙ ДОЗЫ (РЕЗКАЯ ГИПОТЕНЗИЯ В ОРТОСТАТИЧЕСКОМ ПОЛОЖЕНИИ):

1.Гидрохлортиазид

2.Каптоприл

3.Метопролол

4.Празозин

4.ОБЩИМ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫМ ЭФФЕКТОМ ВАЗОПРЕССОРНЫХ СРЕДСТВ ЯВЛЯЕТСЯ:

1.Задержка в организме натрия и воды

2.Нарушение кровоснабжения периферических тканей

3.Повышение АД

4.Повышение сердечного выброса

5.ЧЕМ МОЖНО УСТРАНИТЬ КОЛЛАПС, ВЫЗВАННЫЙ ПЕНТАМИНОМ ИЛИ БЕНЗОГЕКСОНИЕМ:

1.Никетамид (кордиамин)

2.Норадреналин

3.Лобелина гидрохлорид

4.Мегимид (бемигрид)

6.ГЛАВНЫЙ ЭЛЕМЕНТ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОГО ДЕЙСТВИЯ БЕТААДРЕНОБЛОКАТОРОВ:

1.Артериолярная вазодилатация;

2.Блокада рецепторов ангиотензина II;

3.Венозная вазодилатация

4.Отрицательное хроно- и инотропное действие.

18

7.ГЛАВНЫЙ ЭЛЕМЕНТ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОГО ДЕЙСТВИЯ АЛЬФААДРЕНОБЛОКАТОРОВ:

1.Артериолярная вазодилатация

2.Блокада рецепторов ангиотензина II

3.Венозная вазодилатация

4.Отрицательное хроно- и инотропное действие.

8.ЧТО ХАРАКТЕРНО ДЛЯ ИНГИБИТОРОВ АПФ?

1.Снижают АД за счет уменьшения сердечного выброса

2.Расширяют сосуды за счет уменьшения эффектов эндогенного ангиотензина

3.Усиливают диурез, непосредственно ингибируя почечную реабсорбцию

4.Уменьшает пред- и постнагрузку на сердце, блокируя АТ1-рецепторы

9.ДИУРЕТИКИ ЭФФЕКТИВНЫ КАК АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА, Т.К. ОНИ:

1.Блокируют передачу импульсов в симпатических ганглиях

2.Повышают содержание калия в гладкомышечных элементах сосудов

3.Снижают тонус вазомоторных центров

4.Снижают содержание натрия в эндотелии сосудов

19

1.4. ВЕЩЕСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА РЕГИОНАРНОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ

Средства, воздействующие на регионарный кровоток различаются по происхождению, применению, особенностям фармакологического действия.

1.Средства, применяемые при нарушении коронарного кровотока.

2.Средства, применяемые при нарушении мозгового кровотока.

ИБС – заболевание, обусловленное снижением коронарного кровотока. Проявляется несоответствием между потребностью миокарда в кровоснабжении и возможной величиной притока крови к нему по измененным коронарным артериям.

ИБС (коронарная недостаточность) опасна осложнениями, которые приводят к инвалидности и даже смерти: инфаркт миокарда, нарушение сердечного ритма, сердечная недостаточность.

Лекарственные средства для лечения ИБС должны устранять несоответствие между кислородным запросом миокарда и возможностью его обеспечения. Вместе с тем при лечении ИБС используются препараты, повышающие переносимость миокардом гипоксии (пиридоксилат), улучшающие реологические свойства крови, антиатеросклеротические средства, антиагреганты, а также транквилизаторы, аналгетики и т.д.

Классификация по характеру влияния на обеспечение миокарда кислородом.

1.Средства, увеличивающие коронарный кровоток (↑ доставку О2 к сердцу)миотропные смазмолитики: дипиридамол (курантил), эуфиллинрефлекторного действия: валидолβ-адреномиметики: нонахлазин, оксифедрин

2.Средства, уменьшающие работу сердца (↓ О2 запрос миокарда)

β-адреноблокаторы: пропранолол (анаприлин), атенолол, метопролол

брадикардические препараты: ивабрадин, алинидин

3. Средства, уменьшающие работу сердца и увеличивающие доставку кислорода

органические нитраты: нитроглицерин (сустак, нитронг), изосорбида динитрат (нитросорбид, кардикет), изосорбида мононитрат (изомонат, моносан, эвокс), эринит

блокаторы кальциевых каналов L-типа: верапамил (изоптин), дилтиазем

разные средства: амиодарон (кордарон), никорандал, молсидомин (сиднофарм)

Кроме того, при лечении стенокардии используются кардиопротекторные средства, повышающие устойчивость кардиомиоцитов к ишемии: триметазидин (предуктал).

Средства, увеличивающие коронарный кровоток, обычно непосредственно воздействуют на гладкие мышцы сосудов, вызывая их расширение. Однако возможны и другие механизмы развития этого эффекта: 1) накопление в миокарде эндогенных коронарорасширяющих веществ (например, аденозина). Так оказывает свое действие дипиридамол (ингибитор аденозиндезаминазы); 2) рефлекторное устранение спазма

20