1.3. Білок nprl2 у mTor-сигнальному шляху

mTOR – протеїнкіназа, яка входить у склад двох важливих комплексів mTORC1 та mTORC2. mTORC1 складається із таких основних елементів: mTOR, як каталітична субодиниць, та чотири інших білки, Raptor (білок, регуляторно-асоційований з mTOR), DEPTOR (DEP-домен, що містить ділянку для взаємодії з mTOR), PRAS40 (40 kDa пролін-багатий субстрат для Akt-кінази) та mLST8 (також відомий як GβL) [16–19]. mTOR містить серин-треонін протеїнкіназний домен на своєму С-кінці. На даний момент немає доказів того, що mTORC1 має будь-яку іншу ферментативну функцію, окрім кіназної активності. Raptor і GβL зберігаються у складі комплексу протягом еволюції, проте їх функції і досі погано вивчені. Вважається, що Raptor відіграє роль у збірці комплексу, залученні субстратів і в регулюванні діяльності mTOR-кінази. Міцність зв'язку між mTOR і Raptor регулюється концентрацією поживних речовин та інших сигналів, які впливають на mTORC1-шлях, але як саме цей зв'язок модифікує функціонування всього mTORC1-шляху невідомо. Білок PRAS40 функціонує як інгібітор комплексу mTORC1, а DEPTOR – лише mTOR-кінази. Невеликий ГТФ-зв'язуючий білок Rheb (Ras гомолог, поширений у мозку) зв'язується з доменом кінази mTOR і відіграє важливу роль в її активації. В свою чергу білок Rheb інгібується GAP-білком TSC (комплекс туберозного склерозу).

Комплекс mTORC1, приєднуючись до мембрани лізосоми, блокує деградацію білків. Саме тому активність даного комплексу регулюється кількостю амінокислот всередині лізосоми. Для виконання цієї функції на мембрані лізосоми збирається комплекс, який складається із Rag ГТФази, комплексу Ragulator та вакуолярної АТФази (v-АТФази) [20]. Rag ГТФази відіграють важливу роль у реакції mTORC1 на підвищення концентрацій амінокислот, адже саме їх наявність зумовлює приєднання комплексу до лізосоми. У клітинах ці ферменти існують лише у вигляді гетеродимерів, зокрема у клітинах ссавців як Rag А/В або Rag С/D [21]. Rag ГТФази є одними із найважливіших білків, адже запобігають дерегуляції mTORC1 шляху завдяки точній реакції на зміну концентраційного рівня амінокислот. У свою чергу ці ГТФази регулюються кількома факторами, одним з яких є комплекс GATOR.

GATOR у своєму складі має два субкомплекси, один із яких (GATOR2) негативно регулює інший (GATOR1), який безпосередньо взаємодіє із гетеродимером Rag ГТФаз. GATOR1 складається із трьох компонентів: DEPDC5, NPRL2 та NPRL3; через перший компонент відбувається взаємодія з негативним регулятором (GATOR2). GATOR1, взаємодіючи із Rag ГТФазами, перешкоджає їх зв'язуванню із mTORC1 комплексом, що призводить до його дисоціації із поверхні лізосоми та деградації білків всередині неї. Було показано, що GATOR1 має GAP активність (стимулюює GTPазну активність мішені) по відношенню до Rag А/В, переводячи ці G-білки у неактивний стан. Проте компонент, який має цю активність і досі не визначено [22].

Беручи до уваги всі вище описані процеси, в яких бере участь білок NPRL2 стає зрозумілою необхідність дослідження його взаємодій із білками-учасниками інших метаболічних та сигнальних шляхів.