МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ

НАЦИОНАЛЬНЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

Курсовая работа

По дисциплине : «Фармацевтическая химия»

На тему: «Местноанестезирующие средства из разных химических групп:номенклатура,способы получения,методы иденификации и количественного определения»

Выполнила: студентка

4 курса гр.3-Б 4,5г. З/О

Скиба С.В.

МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА

Местноанестезирующими средствами называют вещества, которые временно угнетают возбудимость нервных окончаний и проводимость по чувствительным нервным волокнам, что приводит к потере чувствительности.

Молекулы большинства анестетиков содержат три основных фрагмента: ароматическую структуру, промежуточную цепочку и аминогруппу. Ароматическая структура определяет степень липофильности, а аминогруппа — специфичность действия. Средняя часть молекулы обычно представляет собой алифатическую цепочку, построенную по типу сложных эфиров или амидов; от нее зависит стойкость и длительность эффекта. Анестетики, имеющие в молекуле амидную связь, в отличие от сложных эфиров, не разрушаются эстеразами крови, печени и тканевых жидкостей. Биотрансформация амидов происходит с помощью монооксигеназной системы.

По химическому строению местноанестезирующие средства делят на две группы: I) сложные эфиры ароматических кислот (новокаин, дикаин, анестезин, кокаин); 2) замещенные амиды кислот (лидокаин, тримекаин, пиромекаин, бупивакаин, бензофурокаин, мепивакаин, этидокаин, прилокаин).

Анестетики применяют в виде солянокислых солей, растворимых в воде. Для того чтобы препарат проявил свое местноанестезирующее действие, должен произойти гидролиз соли и освобождение основания, растворимого в липидах. Этот процесс протекает лишь в щелочной среде (рН тканей в обычных условиях составляет 7,35-7,4). Поэтому в воспаленных тканях местные анестетики не проявляют активности, так как в кислой среде (в очаге воспаления рН 5-6) гидролиза солей не происходит и основание, необходимое для специфического эффекта, не освобождается.

Липидорастворимые основания местных анестетиков накапливаются в мембранах нервных волокон и их окончаний, где они и переходят в катионную ионизированную форму. После этого они связываются с чувствительным рецептором, локализованным на внутренней поверхности оболочки нервного волокна. Рецептор находится в натриевом вольтажзависимом канале. После взаимодействия с ним местного анестетика проницаемость мембраны для ионов натрия снижается, что препятствует возникновению потенциала действия и, следовательно, проведению импульсов.

Имеются данные о том, что анестетики снижают проницаемость и для ионов калия и кальция, участвующих в регуляции проницаемости мембраны нервных волокон для ионов натрия. Существует также предположение, что уменьшение ионной проницаемости аксональных мембран может быть связано с влиянием анестетиков на поверхностное натяжение фосфолипидов, входящих в их состав.

Описанные выше процессы происходят не только на мембранах нервных волокон и их окончаний, но и в скелетных мышцах, миокарде, водителях ритма в сердце и пр.

Местные анестетики способны блокировать проведение возбуждения по всем нервным волокнам (чувствительным, двигательным, вегетативным), однако в различных концентрациях и с неодинаковой скоростью, что зависит от отсутствия, наличия или толщины миелиновой оболочки, препятствующей проникновению местного анестетика к нервному волокну. Наиболее чувствительны к анестетикам тонкие безмякотные волокна. При инфильтрационной анестезии (см. ниже) в первую очередь нарушается проведение возбуждения именно по ним. В результате исчезает болевая и температурная чувствительность, наступает местное расширение сосудов вследствие блокады симпатических волокон. Другие виды чувствительности (тактильная, ощущение давления) угнетаются медленнее, и в последнюю очередь блокируется проведение по двигательным нервам. (Местные анестетики не проникают через шванновскую оболочку, поэтому проведение блокируется только в перехватах Ранвье.) Для прекращения проведения нервного импульса необходимо, чтобы блокада распространялась на 3 последовательных перехвата Ранвье. Чем толще нерв, тем больше расстояние между перехватами, и это частично объясняет большую резистентность толстых волокон к препаратам.

Другая причина предпочтительной блокады чувствительных волокон связана с зависимостью действия местных анестетиков от характеристик деполяризации. Вызванная ими блокада более выражена при большей частоте и длительности деполяризации. Сенсорные, особенно болевые волокна имеют высокую частоту импульсации и сравнительно длительный потенциал действия (более 5 мс). Двигательные волокна посылают импульсы с меньшей частотой и более коротким потенциалом действия (меньше 5 мс).

Однако названные правила дифферецированной блокады нервов иногда могут быть изменены, что связано с положением волокна в пучке. Так, в некоторых крупных нервных стволах двигательные волокна расположены по наружной поверхности и поэтому первыми контактируют с препаратом, который введен в окружающие ткани. Следовательно, в этих случаях блокада двигательных волокон может наступить раньше, чем чувствительных. Следует также отметить анатомическую особенность расположения нервных волокон в некоторых нервных стволах конечностей. В конечностях проксимальные чувствительные волокна часто расположены на наружной поверхности нерва, а дис-тальные — в его центре. Поэтому во время инфильтрационной блокады крупного нерва анестезия сначала развивается проксимально, а затем распространяется дистально, когда анестетик начинает проникать в центр нерва.

Восстановление проводимости по нервам происходит в обратном порядке: обычно позже всего восстанавливается функция безмякотных волокон.

Как самостоятельный метод местное обезболивание в педиатрии используют сравнительно редко. Только 6—8% оперативных вмешательств у детей (обычно кратковременных и не очень болезненных) проводят под местной анестезией. Чаще эти вещества применяют в сочетании со средствами общей анестезии.

Различают несколько видов местной анестезии.

Терминальная (концевая, поверхностная) анестезия развивается при воздействии препаратов на чувствительные нервные окончания, находящиеся в слизистых оболочках или на раневых поверхностях. В педиатрической практике этот метод используют для анестезии роговицы глаза, носовых ходов — при интраназальной интубации, пищевода — при зондировании желудка, уретры — при цистоскопии, поверхности ожогов при их лечении и пр.

Для данного вида обезболивания применяют дикаин, пиромекаин и бупйвакаин, которые легко проникают в поверхностные слои слизистых оболочек и достигают чувствительных нервных окончаний. Продолжительность действия бупивакаина составляет 3-6 часов, тогда как у дикаина, пиромекаина и лидокаина — 1,5-3 часа.

Для терминальной анестезии применяют и анестезин, однако он плохо проникает через неповрежденные слизистые оболочки и кожу. Поэтому он эффективен лишь при повреждении поверхностных слоев названных тканей, и его применяют для обезболивания раневых и язвенных поверхностей. В форме свечей его назначают при заболеваниях прямой кишки (геморрой, трещины, зуд). Иногда его назначают внутрь при рвоте, связанной с раздражением слизистой оболочки желудка, а также при язвенной болезни желудка.

Кокаин применяют редко из-за его высокой токсичности и возникновения к нему болезненного пристрастия — наркомании (кокаинизма). Этот препарат представляет интерес с исторической точки зрения, так как является родоначальником местных анестетиков.

Проводниковая (регионарная) анестезия наступает в результате блокады анестетиком нервного ствола. При этом нарушается проведение нервных импульсов от рецепторов к центральной нервной системе, и утрачивается в результате этого чувствительность в той области, которая иннервируется нервным проводником. Для данного вида обезболивания применяют новокаин, тримекаин, лидокаин и др.

Спинномозговая (корешковая) анестезия — один из вариантов проводниковой анестезии. Осуществляется путем введения растворов анестезирующих веществ в субарахноидальное пространство между остистыми отростками поясничных позвонков для воздействия на задние (чувствительные) корешки спинного мозга. В хирургической практике применяют и другие разновидности проводниковой анестезии: перидуральную, паравертебральную, сакральную и другие.

Спинномозговую анестезию в детском возрасте используют крайне редко. Значительно шире применяют перидуральную анестезию, которую назначают не только во время оперативных вмешательств, но и после них для устранения боли (вместо анальгетиков), а также для ликвидации тормозных симпатических влияний на перистальтику кишечника (например, при перитоните) и ее восстановления. С этими целями у детей наиболее широко используют тримекаин, несколько реже — лидокаин.

Инфильтрационная анестезия достигается послойным пропитыванием тканей раствором анестетика, начиная с кожи. При этом препарат воздействует и на нервные волоконца, и на их окончания. Для данного вида обезболивания используют новокаин, тримекаин, лидокаин и др. Их применяют при проведении операций у новорожденных и детей грудного возраста, а также при небольших хирургических вмешательствах у детей старшего возраста (пилоротомия, удаление ангиом и т. п.). Чтобы замедлить всасывание анестетиков из мест введения и удлинить эффект, к их растворам (особенно к новокаину) добавляют раствор адреналина гидрохлорида (0,1%) — 1 каплю на 2-10 мл раствора анестетика.

Местные анестетики, особенно новокаин, лидокаин и тримекаин, используют и для резорбтивных целей. Новокаин применяют для блокирования вегетативных ганглиев (результат стабилизации мембран пресинаптических окончаний); лидокаин и тримекаин — в качестве антиаритмических средств, лидокаин оказывает противосудорожный эффект. Все эти препараты можно использовать вместе со средствами обшей анестезии, вводя в ткань богатую чувствительными рецепторами (надкостница, брюшина и пр.) и этим ограничивая поступление болевых импульсов в центральной нервной системе и необходимость увеличения дозы наркотизирующего вещества в соответствующий период операции.

Нежелательные эффекты местноанестезирующих средств связаны с их резорбтивным действием. Они оказывают легкое угнетающее влияние на центральную нервную систему (сонливость, двигательная заторможенность, головокружение), чувствительность которой к, ним значительно выше, чем периферического отдела нервной системы. Местные анестетики обладают Н-холинолитическим действием и тормозят передачу нерйных импульсов в синапсах вегетативных ганглиев. Поэтому они могут понижать тонус гладкой мускулатуры внутренних органов и снижать артериальное давление. У некоторых людей с генетически обусловленной недостаточностью или качественными особенностями бутирилхолинэстеразы нарушается метаболизм новокаина. У таких больных может быть тяжелый коллапс от введения обычной дозы препарата. Аллергические реакции возникают, как правило, при применении сложных эфиров ароматических кислот. Следует также отметить уменьшение антибактериальной активности сульфаниламидных препаратов, назначаемых на фоне новокаина, что связано с превращением последнего в парааминобензойную кислоту, которую используют микробы для синтеза фолиевой кислоты, необходимой для синтеза нуклеиновых кислот, то есть деления клеток.

При передозировке местных анестетиков нарушается деятельность центральной нервной системы: повышается ее возбудимость (беспокойство, вздрагивания, рвота, судороги), сменяющаяся затем выраженным угнетением (паралич структур, регулирующих дыхание, коллапс). Для ликвидации интоксикации применяют барбитураты (подавление судорог), вдыхание кислорода, введение сердечных гликозидов и сосудосуживающих средств (эфедрин) для ликвидации коллапса. При угнетении дыхания проводят искусственную вентиляцию легких. Применять аналептики нельзя, опасно провоцирование судорог.

Бензокаин Benzocainum

Анестезин Anaesthesinum

М.м. 165.2

Бензокаин содержит не менее 99.0% и не более 101.0% этил 4-аминбензоата, в пересчете на сухое вещество.

Методика определения

Свойства: Описание. Кристаллический порошок белого или почти белого цвета или бесцветные кристаллы.

Растворимость. Очень растворим в воде Р, легко растворимый в 96% спирте Р.

Идентификация . А.Температура плавления от 89°С до 92°С.

В.Инфракрасный спектр поглощения субстанции должен соответствовать спектру ФСО бензокаина.

С.Около 50мг субстанции помещают в пробирку и прибавляют в 0.2 мл раствора 500г/л хромаVI оксида. Пробирку накрывают фильтровальной бумагой , смоченной свежеприготовленной смесью равных обьемов раствора 50г/л натрия нитропруссида Р и раствора 200г/л пиперазина гидрата р, осторожно кипятят в течении не менее 30с; фильтровальная бумага должна окраситься в синий цвет.

С.Около 50мг субстанции растворяют в 96% спирте р и доводять обьем раствора тем же растворителем до 100мл. 2мл полученного раствора должны выдерживать испытания на первичные ароматические амины: подкисляют кислотой хлористоводородной разведенной Р и через 1-2 мин прибавляю 1мл раствора ß-нафтола Р; появляется интенсивно оранжевое или красное окрашивание и , как правило, образуется осадок такого же цвета.

АНД 0,05г препарата нагревают с 5мл раствора натрия гидроксида и приливают 0,05М раствор йода до неисчезающего желтого окрашивания;появляется запах йодоформа.

\

АНД 0,05г препарата растворяют в 2мл воды с 5каплями Кислоты хлористоводородной разведенной и прибавляют 2мл раствора хлорамина . Через 2-3минуты добавляют 2мл эфира и взбалтывают ; эфирный слой окрашивается в окрашивается в оранжевый цвет.

Испытание на чистоту. Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5%.1,00г субстанции сушат в вакууме.

Количественное определение

0,400 г субстанции растворяют в смеси 25мл кислоты хлористоводородной Р и 50,0мл 0,5 воды Р и проводят определение.

0,200 г субстанции растворяют в 10мл воды р и 10мл кислоты хлористоводородной Р и далее проводят определение : прибавляют 3г калия бромида Р. Охлаждают в леденной воде и титруют медленно при постоянном перемешивании, прибавляя 0,1 М раствор натрия нитрата.

В качестве индикатора исползуют раствор нейтрального красного РN (0,1мл раствора в начале титрования и 0,1мл в конце титрования), проводя титрование до перехода окрашивания от красно-фиолетового до синего; или тропеолин 00в смеси с метиленовым синим (0,2мл раствора тропеолина 00 РN ), проводя титрования до перехода окрашивания от красно-фиолетового к голубому 1мл 0,1М раствора натрия нитрита соответствует 16,52мг С9Н11NО2

Прокаина гидрохлорид (Procaini hydrochloridum)

Новокаїн (Novocainum)

М.м. 272.8

Прокаина гидрохлорид содержит не менее 99.0% и не болем 101.0% 2-диэтиламиноэтил-4-аминобензоата гидрохлорида, в пересчете на сухое вещество.

Методика определения

Свойства: Описание. Кристаллический порошок белого цвета или бесцветные кристаллы.

Растворимость. Очень легко растворимый в воде Р, растворимый в 96% спирте Р, практически не расворимый в эфире Р.

Идентификация. А. Температура плавления от 154°С до 158°С.

В.Инфракрасный спектр поглощения субстанции должен соответствовать спектру ФСО прокаина гидрохлорида.

С. К приблизительно 5мг субстанции прибавляют 0.5мл кислоты азотной дымащейся Р, выпаривают досуха на водяной бане, охлаждают и остаток растворяют в 5мл ацетона Р. К полученному раствору добавляют 1мл 0,1М раствора калия гидроксида спиртового; появляется коричневато-черное окрашивание.

D.К 0.2мл раствора S,приготовленного, как указано в разделе «Испытание на чистоту», прибавляют 2мл воды Р,0,5мл кислоты серной разведенной Р и взбалтывают.К полученному раствору прибавлят 1мл раствора 1г/л калия перманганата Р; окрашивание сразу исчезает.

Е. Субстанция дает реакцию на хлориды : при взаимодействии с раствором серебра нитрата в присутствии кислоты азотной образуется белый творожнистый осадок, растворимый в растворе аммиака:

F.Реакция на первичную ароматическую аминогруппу: появляется интенсивное оранжевое или красное окрашивание, или осадок такого же цвета( образование азокрасителя).

Количественное определение .

1.Нитритометрия, прямое титрование, метод отдельных навесок; определение проводят в присутствии кислоты хлористоводородной разведенной и калия бромида; точку эквивалентности устанавливают потенциометрически или с помощью индикаторов; в качестве внутреннего индикатора используют нейтральный красный или тропеолин 00 в смеси с метиленовым синим (s=1)

Содержание прокаина гидрохлорида в субстанции в пересчете на сухое вещество рассчитывают по формуле:

В случае использования внешнего индикатора – йодкрахмальной бумаги, параллельно проводят контрольный опыт.

2.Аргентометрия ( метод Фольгарда),обратное титрование (s=1):

Содержание прокаина гидрохлоридав субстанциирассчитывают по формуле :

3.Алкалиметрия; прямое титрование; в присутствии диэтилового эфира или хлороформа; индикатор – раствор фенолфталеина (s=1):

Содержание прокаина гидрохлоридав субстанциирассчитывают по формуле:

ДНЕВНИК

Производственной практики по аптечной технологии лекарств студентки 4 курса группы 3Б (4,5)

Национального фармацевтического университета Украины

___________________________________________________________

Место производственной практики Аптека №24 филия ПОКП «Полтавафарм»

Время производственной практики

С ____________________ 20 г.

По ____________________20 г.

Руководитель аптечного учреждения ___________________________

____________________________________________________________

Руководитель производственной практики от аптеки ________________

_____________________________________________________________