Характеристика уявних несумісностей

Уявні несумісності – це такі прописи, в яких антагоністичне поєднання препаратів за фармакологічною дією або хімічна взаємодія між інгредієнтами, а також зміна фізичного стану лікарських засобів передбачається лікарем як лікувальний фактор.

Прикладами терапевтично раціональної комбінації лікарських речовин, що діють антагоністично, є мікстура Павлова, рідина Дем’яновича, мікстура з кальцію хлоридом і натрію гідрокарбонатом та ін.

У протигнійничковій мазі за прописом Дар’є антимікробна дія підсилюється в результаті взаємодії резорцину і ртуті оксиду жовтого.

Rp.:Hydrargyri oxydi flavi 1,0

Resorcini

Acidi salicylici 0,3

Axungiae porcinae depuratae Lanolini

Vaselini 10,0

Misce, fiat unguentum

Da. Signa: Наносити на уражене місце.

У результаті взаємодії між ртуті оксидом жовтим і резорцином виділяється металева ртуть у дрібнодисперсному стані, яка і надає лікувальну дію.

Rp.:Kalii permanganatis 3,0

Spiritus aethylici

Aquae purificatae 30 ml

Misce. Da. Signa: Для змазування шкіри.

У результаті взаємодії компонентів калію перманганат окисляє етанол з виділенням бурого осаду діоксиду марганцю. Препарат запропонований для лікування еритематозного вовчака.

Утворення евтектичного сплаву в порошках небажане, але в зубних краплях – виправдане і доцільне. Тому важливо, перш ніж робити висновок про несумісність, перевірити спосіб застосування.

Rp.:Acidi carbolici crystallisati 2,0

Mentholi

Thymoli

Phenylii salicylatis 4,0

Misce. Da. Signa: Зубні краплі.

Якби в цьому випадку передбачався препарат у вигляді порошку, тоді даний пропис кваліфікувався б як фізична несумісність. Але оскільки прописані зубні краплі, препарат відноситься до сумісних прописів і підлягає виготовленню.

Розділ 30

НЕСУМІСНІ ПОЄДНАННЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

Фармацевтичними несумісностями (Incompatibilita pharmaceutica) називаються такі поєднання інгредієнтів, у яких в результаті взаємодії лікарських речовин між собою і з допоміжними речовинами істотно змінюються їх фізико-хімічні властивості, а тим самим і терапевтична дія.

Ці зміни, не передбачені лікарем, можуть відбуватися в процесі виготовлення і зберігання лікарських препаратів.

Рецепт, що містить несумісні лікарські речовини, вважається недійсним, і ліки по ньому відпускати не можна. До цієї ж групи відносяться неясні, нечіткі і неточно виписані рецепти.

Якщо в аптеку надходить рецепт, у якому прописані несумісні лікарські засоби, провізор повинен поставити на ньому штамп «Рецепт недійсний» і повернути хворому. Про це слід повідомити лікаря, який повинен виписати хворому інший рецепт. За неправильно виписаний рецепт лікар несе відповідальність. Контроль правильності рецептів, що надходять в аптеку, – обов’язок провізора.

У випадку відпуску ліків, виготовлених за несумісним прописом, провізор відповідає так само, як і за неправильно приготовлені ліки, якщо це призводить до тяжких наслідків.

Лікарю все важче враховувати можливі виникнення несумісностей при поєднанні різних інгредієнтів. Гострота цієї проблеми особливо зростає зі збільшенням номенклатури застосовуваних лікарських речовин. Тому при створенні складних прописів необхідна взаємна консультація лікаря і фармацевта.

Щоб вирішувати питання сумісності лікарських засобів в оптимальній лікарській формі, провізор і лікар повинні бути добре інформовані про лікарські препарати не тільки в терапевтичному відношенні, але і знати їхню хімічну природу, фізико-хімічні властивості (розчинність, рН середовища, леткість, температуру плавлення та ін.), можливі взаємодії, реакційну здатність та інші характеристики.

Універсального способу подолання несумісностей у лікарських препаратах не існує. У кожному конкретному випадку фармацевт повинен сам вишукати способи і засоби для вирішення задачі, виходячи зі знань фізико-хімічних властивостей компонентів лікарської форми.

Основні заходи в цих випадках: зміна складу і кількості розчинника; додавання або виключення інгредієнтів, що істотно не змінюють терапевтичної дії препарату; заміна одних лікарських засобів іншими; заміна лікарської форми. Ці дії повинні обов’язково узгоджуватися з лікарем.

Заміна лікарських речовин і зміна розчинника. У літературі є рекомендації стосовно подолання несумісностей шляхом заміни таких лікарських засобів: калію бромід заміняють натрію бромідом, кодеїн – кодеїну фосфатом (1,0–1,33 г), кодеїну фосфат – кодеїном (1,0–0,75 г), кофеїн-бензоат натрію – кофеїном (1,0–0,4 г), натрію тетраборат – борною кислотою (1,0–0,65 г), рідкий фенол – фенолом кристалічним, еуфілін – теофі- ліном (1,0–0,8 г).

У деяких випадках лікарські речовини можуть бути нерозчинні чи малорозчинні в прописаних розчинниках. Шляхом заміни розчинника можна регулювати їх розчинність.

Rp.:Picis liquidae

Sulfuris praecipitati 10,0

Tincturae Capsici 1 ml

Acidi salicylici 1,0

Olei Ricini 1,5

Spiritus aethylici 70 % 50 ml

Misce. Da. Signa. Наносити на уражені

ділянки шкіри.

Дьоготь і рицинова олія розчинні в спирті міцністю не нижче 90 %. При змішуванні порошку сірки з рициновою олією, що обволікає сірку, утворюється нерозчинна тягуча маса, що випадає в осад.

Для усунення несумісності необхідно 70 % спирт замінити 90 %. Сірку розтирають у ступці з настойкою стручкового перцю. Саліцилову кислоту, дьоготь і рицинову олію розчиняють у 90 % спирті і при постійному розтиранні змивають сірку отриманим спиртовим розчином зі ступки у флакон для відпуску.

Заміна лікарської форми. Цей спосіб за умови терапевтичної еквівалентності замін- них форм дуже ефективний. Існують приклади подолання несумісностей шляхом заміни мікстур порошками, крапель мікстурами, порошків мікстурами і т. п.

Наприклад, суміш камфори з фенілсаліцилатом чи хлоралгідратом не сумісні в по- рошках, цілком сумісні в пілюлях і в рідкій формі – зубних краплях.

Виділення одного з компонентів препарату. При реалізації цього способу вини- кають деякі труднощі, оскільки отруйні, наркотичні і сильнодіючі засоби забороняється відпускати не в складі виготовленого препарату.

Rp.:Iodi 0,1

Kalii iodidi 1,0

Chloroformii 5,0

Olei Vaselini 5,0

Misce. Da. Signa. Розтирання.

У даному прописі вводити калію йодид нераціонально, оскільки йод добре розчиняється в хлороформі. Варто вказати лікарю на виключення з пропису калію йодиду (для розчинення якого необхідно додавати воду, що не змішується з хлороформом і вазеліновим маслом).

Як видно, у багатьох випадках все таки вдається прописи з несумісними поєднаннями зробити раціональними, використовуючи відповідні технологічні прийоми, погоджені з лікарем.

КЛАСИФІКАЦІЯ НЕСУМІСНОСТЕЙ

Несумісності лікарських речовин можна розділити на два види: взаємодії, що виявляються до прийому ліків (фармацевтичні несумісності); взаємодії, що відбуваються після прийому ліків, тобто протікають в організмі (фармакологічні несумісності).

Залежно від характеру змін, що виникають у прописах при поєднанні лікарських засобів, фармацевтичні несумісності розділяють на: фізичні (фізико-хімічні) і хімічні.

Несумісності можуть зустрічатися у всіх лікарських формах, але виявляються вони по-різному. Більше і енергійніше – у рідких, менше і повільніше – у твердих і м’яких.

ФІЗИЧНІ (ФІЗИКО-ХІМІЧНІ) НЕСУМІСНОСТІ

Фізичні (фізико-хімічні) несумісності – це несумісності, при яких відбувається зміна тільки фізичного стану лікарських речовин, що входять у препарат.

Причинами фізичних несумісностей можуть бути: вплив світла; вплив високих чи низьких температур; нерозчинність лікарських речовин чи погіршення умов їх розчинності; незмішуваність інгредієнтів; коагуляція колоїдних систем і ВМС; відволожування і розплавлення складних порошків; адсорбція лікарських речовин; розшарування емульсій; леткість інгредієнтів.

Дуже часто поряд з фізичними явищами в подібних прописах протікають і хімічні реакції: коагуляція колоїдних розчинів під впливом електролітів і утворення солей металів з білковими кислотами одночасно; відволожування порошкових сумішей у результаті реакції нейтралізації між речовинами кислотного і лужного характеру і т. п. Тому правильніше ці несумісності називати фізико-хімічними.

Зараз увагу дослідників привертають фізико-хімічні несумісності, пов’язані з взаємодією лікарських речовин із допоміжними речовинами. Наприклад, відносно невелика кількість кальцію фосфату утворює при таблетуванні з тетрациклінами комплекси, яка практично не всмоктуються. Фенобарбітал у лікарських формах, де як допоміжна речовина (склеююча, ковзна) використовується поліетиленоксид, слабко розчиняється і всмоктується. В організмі фенобарбітал у присутності левоміцетину і полівінілпіролідону утворює важкорозчинні комплекси. Кислота стеаринова і магнію стеарат сповільнюють швидкість розчинення саліцилової кислоти, а кислота лауринова прискорює цей процес. Концентрація норсульфазолу, сульфадимезину у крові тварин вища при вивільненні із супозиторіїв, виготовлених на основі ГБО5Т і ГПО5Т (гідрогенізовані бавовня- на і пальмоядрова олії з додаванням 5 % емульгатора Т-2), ніж виготовлених на маслі какао. Заміна крохмального клейстеру на полівінілпіролідон збільшує вивільнення гор- монів з лікарської форми у 10 разів.

Іноді зміни протікають без зовнішніх проявів (наприклад, у випадку адсорбції діючих речовин) і виявляються тільки у зниженні лікувального ефекту.

Відомо, що в розчиненому стані речовина найбільш реакційноздатна. Тому в рідких лікарських формах найчастіше зустрічаються фізико-хімічні несумісності.

Нерозчинність інгредієнтів чи погіршення умов розчинності спостерігається у ви- падку, якщо прописана нерозчинна лікарська речовина, перевищена межа розчинності або неправильно підібрано розчинник.

Випадки перевищення границі розчинності часто зустрічаються при виготовленні крапель, оскільки вони являють собою порівняно висококонцентровані розчини речовин.

Нерозчинність лікарських речовин у рідких середовищах розглядають як несумісність у випадках, якщо: в осаді знаходяться отруйні чи сильнодіючі речовини; грубо-дисперсна суспензія чи осад пристає до стінок і дна флакона і неможливо точно дозувати препарат.

Якщо ж осад легко ресуспендується і дозується, не отруйний, то має місце фармацевтична суспензія, що підлягає виготовленню і відпуску хворому.

Rp.:Sol. Acidi borici 2 % 50 ml

Spiritus camphorati 10 ml

Misce. Da. Signa. Змазувати уражені ділянки шкіри.

Після змішування двох рідин утворюється приблизно 10 % спирт, у якому камфора дуже погано розчиняється і випадає в осад. За згодою лікаря необхідно камфорний спирт відпустити окремо.

Rp.:Chinini hydrochloridi 3,0

Ammonii chloridi 10,0

Aquae purificatae 150 ml

Misce. Da. Signa. По 1 столовій ложці 3 рази на день.

Від додавання до розчину хініну гідрохлориду амонію хлориду розчинність хініну гідрохлориду значно знижуєтьсe і він випадає в осад. За згодою лікаря амонію хлорид варто відпустити окремо.

Rp.:Ichthyoli 10,0

Acidi salicylici 2,0

Spiritus аеthуlісі 40 ml

Misce. Da. Signa. Змазувати уражені ділянки шкіри.

Через деякий час після виготовлення ліків за наведеним прописом спостерігається виділення осаду, що прилипає до стінок флакона. Це пояснюється тим, що іхтіол погано розчинний у спирті. Утворення осаду можна уникнути, якщо в якості розчинника взяти за узгодженням з лікарем суміш рівних об’єм спирту й ефіру, у якій іхтіол розчиняється повністю.

Незмішуваність інгредієнтів може бути причиною несумісності у випадках комбінування речовин різнорідних за консистенцією, агрегатним станом, при поєднанні гідрофобних речовин. Зустрічається в рідких лікарських формах, мазях, рідше в пілюлях і супозиторіях. Найчастіше вони мають місце при поєднанні водних розчинів з гідрофобними рідинами. Дані про взаємну змішуваність деяких рідких середовищ наведені нижче.

Взаєморозчинність (змішуваність)

окремих розчинників¹

№ п/п	Назва	Вода	Спирт 90 %	Ефір медичний	Гліцерин	Хлооформ	Жири і жирні олії	Риб’ячий жир	Парафін рідкий
1.	Вода очищена	-	з	80	з	н	н	н	н
2.	Спирт етиловий 90 %	з	-	з	з	з	н	н	н
3.	Ефір медичний	12	з	-	н	з	з	з	з
4.	Гліцерин	з	з	н	-	н	н	н	н
5.	Хлороформ	200	з	з	н	-	з	з	з
6.	Жири та жирні олії	н	н	з	н	з	-	з	з
7.	Рідкий парафін	н	н	з	н	з	з	з	-
8.	Риб’ячий жир	н	н	з	н	з	з	-	з

Примітки: 1. Числа показують кількість частин розчинника (наприклад, ефіру), необхідного для розчи- нення (змішування) частини зазначеної рідини (наприклад, води). 2. Рідкий парафін змішується у всіх співвідношеннях з оліями, крім рициної. Умовні позначки: з – змішується, н – не змішується.

Rp.: Natrii bromidi 4,0

Validoli 2,0

Aquae purificatae 200 ml

Misce. Da. Signa. По 1 столовій ложці

2–3 рази на день.

Валідол – рідина, нерозчинна у воді. При найретельнішому збовтуванні не можна одержати однорідну рідину: мікстура буде розшаровуватися, забезпечити правильну дозу валідолу неможливо. За згодою лікаря валідол слід відпустити окремо (у краплях чи таблетках).

Rp: Sulfuris praecipitati 4,0

Picis liquidate 2,0

Olei Ricini 15,0

Vaselini 10,0

Misce. Da. Signa. Змазувати ногу

Рицинова олія не змішується з вазеліном та іншими нафтопродуктами.

Мазь розшаровується (виділяється рицинова олія), але якщо за узгодженням з ліка- рем частину вазеліну замінити ланоліном безводним, то мазь протягом тривалого часу не розшаровується.

Rp.:Zinci oxydi

Talci 10,0

Aquae purificatae 100 ml

Naphthalani Liquidi 10,0

Acidi salicylici

Resorcini 1,5

Misce.Da.Signa.Втираннe.

У суспензіях явища несумісності рідкі. Це пояснюється, очевидно, тим, що в суспензіях речовини знаходяться в нерозчинному стані, що утруднює їх взаємодію. В даному випадку нафталанська нафта не змішується з водою (прописана у великій кількості), кислота саліцилова також не розчиняється у водному середовищі. Одержати гомогенну систему неможливо.

Коагуляція колоїдних розчинів і розчинів ВМС. На можливість коагуляції колоїдних систем вказувалося в розділі «Рідкі лікарські форми». Розрізняють дві стадії коагуляції: прихована, яка полягає у втраті системою агрегативної стійкості та злипанні часток; явна, коли агрегати часток випадають в осад або спливають. Прихована коагуляція не завжди переходить у явну, часто цей процес триває довгий час.

Процеси коагуляції колоїдних часток у розчинах можуть відбуватися під впливом різних факторів, а саме: при старінні колоїдів, гідролізі, висолюванні та ін. В аптечній практиці найчастіше зустрічаються випадки висолювання колоїдних часток, яке відбу- вається під впливом концентрованих розчинів електролітів, кислот, лугів, спирту, різних сиропів. Ці процеси залежать від природи речовини і концентрації колоїдного розчину. Наприклад, висолюючу дію можна спостерігати при поєднанні розчинів протарголу, коларголу, іхтіолу з електролітами. Коагуляція в цьому випадку супроводжується реакцією обміну.

Rp.:Sol. Natrii chloridi 3 % 100 ml

Ichthyoli 5,0

Misce. Da. Signa. Для тампонів.

Іхтіол, розчиняючись у воді, утворює колоїдний розчин. Під впливом електроліту – натрію хлориду відбувається спочатку прихована коагуляція, яка через деякий час переходить у явну. Лікарський препарат набуває неоднорідного вигляду (прилипає до скла) і відпуску не підлягає.

Активніше впливають на іхтіол лужнореагуючі солі натрію. У такому випадку відбувається явна коагуляція. Ще більшу коагулюючу дію мають сполуки важких металів.

Rp.:Aluminis 0,06

Novocaini 0,2

Collargoli 0,1

Aquae purificatae 10 ml

Misce. Da. Signa. По 3 краплі в ліве око.

При додаванні до колоїдного розчину коларголу галунів та новокаїну швидко відбувається явна коагуляція. Утворюється майже чорний осад. Лікарський препарат відпуску не підлягає.

Rp.:Sol. Collargoli 3 % 10ml

Dimedroli 0,1

Misce. Da. Signa. Краплі в ніс.

Коагуляція коларголу відбувається швидко й енергійно. Осад утворюється грубодисперсний, і розмір часток збільшується при стоянні. Відмірювати лікарський препарат краплями важко, тому його хворому не відпускають.

Під впливом сполук важких металів коагулюють і розчини протарголу.

Розшарування емульсій. У фармацевтичній літературі більшість авторів говорять про розшарування емульсій, тоді як це трапляється рідко, та й то в тих випадках, коли сама емульсія приготовлена погано, з великими краплями олії. Найчастіше ми маємо справу саме з коагуляцією емульсій. Вірніше, відбувається коагуляція захисного колоїду-емульгатора, а крапельки олії так і залишаються усередині емульгатора. Коагуляція (розшаровування) емульсій відбувається під впливом електролітів, температурних умов, кислот, спирту та інших речовин. З кислот найсильніше впливають органічні.

Rp.:Emulsi olei Ricini 200,0

Natrii sulfatis 20,0

Misce. Da. Signa. По 2 чайних ложки

3–4рази на день.

При додаванні в емульсію електроліту натрію сульфату відбувається коагуляція емульсії. Звурджена маса спливає і погано розподіляється при збовтуванні. Лікарський препарат за рецептом не відпускається.

До випадків фізико-хімічних несумісностей слід також віднести висолювання ВМС при додаванні великих кількостей електролітів, викликане тим, що іони нейтральних солей, гідролізуючись, віднімають воду у названих сполук. Чим вищий заряд іонів, тим більша висолююча дія.

Rp.:Solutionis Calcii chloridi 5 % 200 ml

Extr. Polygoni hydropiperis fluidi 20 ml

Misce. Da. Signa. Через 1 годину

по 1 столовій ложці.

При розведенні екстракту водяного перцю водою спочатку відбувається прихована коагуляція, що через деякий час переходить у явну. Під впливом електроліту кальцію хлориду випадає пластівчастий смолистий осад, що прилипає до стінок флакона. У такому вигляді лікарський препарат не підлягає відпуску.

На жаль, перебороти несумісність цієї групи повністю не видається можливим – вдається лише уповільнити коагуляцію. Уповільнити коагуляцію ВМС та колоїдів мож- на попереднім розчиненням коагулянта в воді; додаванням коагулянта порціями при ретельному збовтуванні; виділенням коагулянта з лікарської форми.

При виготовленні складних порошків досить часто виявляється, що вони відразу або через деякий час після виготовлення втрачають сипкість. Реакції, які протікають у порошках, різноманітні. Вони тривають, як правило, довго і повною мірою виявляються при зберіганні лікарського препарату у хворого. Більшість реакцій виникає і протікає у вологій суміші.

Відволожування і втрата сипкості в порошках відбувається внаслідок підвищення вологості суміші, особливо при наявності в прописі лужних чи лугореагуючих речовин, за рахунок адсорбції водяної пари з повітря; утворення евтектики; утворення молекулярних сполук (найчастіше в порошках з антипірином); виділення кристалізаційної води при поєднанні в порошках кристалічних форм препаратів.

Відомо, що гігроскопічність речовин залежить від відносного тиску пари насиченого розчину цієї речовини. У тих випадках, коли цей тиск пари буде менший, ніж тиск водяної пари при звичайній вологості повітря, то виготовлена суміш порошків притягує вологу повітря, причому суміш стає більш гігроскопічною, ніж кожен її компонент окремо. Так, наприклад, чистий натрію хлорид негігроскопічний, а при вмісті незначної домішки солей кальцію чи магнію дуже швидко відволожується. Калію бромід і натрію бромід, узяті окремо, не відволожуються на повітрі, а суміш їх розпливається.

До числа гігроскопічних речовин і препаратів відносяться солі алкалоїдів,

глікозиди, антибіотики, ферменти, органопрепарати, сухі екстракти,

солі азотної, азотистої, фосфорної кислот, кальцію хлорид та ін.

На відволожування складних порошків впливають кількісні співвідношення інгредієнтів, характер їх змішування, вологість вихідних інгредієнтів, відносна вологість повітря в приміщенні, тривалість зберігання порошків, пакувальний матеріал.

З перерахованих факторів найістотніший вплив має відносна вологість повітря в приміщенні.

Більшість сумішей, що відволожуються, втрачають сипкість і відволожуються при відносній вологості повітря 50–60 % і вище. При відносній вологості 30–40 % і менше багато сумішей порошкоподібних речовин залишаються сипкими.

Існують і такі поєднання лікарських речовин, які настільки гігроскопічні, що притягують вологу і відволожуються при будь-яких значениях відносної вологості повітря. Такою сумішшю, наприклад, є поєднання гексаметилентетраміну з кислотою аскорбіновою, які при сумісному призначенні відволожуються навіть в ексикаторі.

Слід зазначити, що при відволожуванні порошків, у яких сполучуються інгредієнти кислого та лужного характеру, між ними відбувається взаємодія (реакції нейтралізації, окислення) і фізична несумісність переходить у фізико-хімічну або хімічну.

В. Д. Козьміним було вивчено вплив вологості повітря на відволожування 20 бінарних сумішей лікарських речовин, які найчастіше зустрічаються в екстемпоральній рецептурі аптек (табл. 40)

Таблиця 40

Суміші, що відволожуються при відносній вологості
до 50–55 %		більше 70 %
Кислота ацетилсаліцилова Кислота ацетилсаліцилова Кислота ацетилсаліцилова Кислота аскорбінова Кислота аскорбінова Кислота аскорбінова Глюкоза Глюкоза Калію бромід Гексаметилентетрамін	+ анальгін +натрію саліцилат + гексаметилентетрамін + натрію гідрокарбонат + еуфілін + гексаметилентетрамін + еуфілін +гексаметилентетрамін +натрію гідрокарбонат + натрію саліцилат	Кислота аскорбінова Кислота нікотинова Кислота нікотинова Анальгін Анальгін	+кислота нікотинова +натрію гідрокарбонат + еуфілін + еуфілін + антипірин

Вплив відносної вологості повітря на відволожування порошків

Ступінь подрібнення також впливає на відволожування. Чим тонше подрібнена речовина, тим вона гігроскопічніша.

Таблиця 41