37. Исходы вирусных гепатитов. Хронические гепатиты. Этиология, патогенез, патоморфология, классификация, клиника, диагностика, лечение, профилактика.

Хронические гепатиты

воспалительно-дистрофические и некротические изменения в печени без нарушения ее долькового строения, протекающие более 6 мес, клинически проявляющиеся астено-вегетативным, диспепсическим, реже — холестатическим синдромами (или их сочетаниями), а также гепатоспленомегалией.

Этиология У детей основной причиной хронических вирусных гепатитов (ХВГ) является поражение печени гепа-тотропными вирусами — В, С, D, G, а таже их сочетаниями (В + С, В + D и др.). ХВГ может развиться после любого клинического варианта острого вирусного гепатита, однако чаще формирование хронического вирусного гепатита наблюдается в исходе атипичных форм болезни (первично-хронические гепатиты).

Патогенез Основными факторами, определяющими возникновение активных форм хронического вирусного гепатита, являются: заражение вирусами гепатитов С и D; длительная репликация вируса на фоне повышенного специфического антителогенеза по отношению к вирусным антигенам; дефицит макрофа-гальной активности; генетически детерминированная слабость Т-клеточного иммунитета с дисбалансом иммунорегу-ляторных субпопуляций вследствие значительного снижения функции Т-супрессо-ров; ослабление системы интерфероноге-неза; действие эффекторных клеток на мембраны гепатоцитов с экспрессирован-ными вирусными антигенами, а также пе-ченочно-специфический липопротеин; активация процессов перекисного окисления липидов и лизосомальных протеиназ; включение печени в аутоиммунный процесс.

Клиника хронического гепатита В Хронигеский вирусный гепатит В представляет воспалительное заболевание печени, обусловленное HBV, продолжающееся 6 мес. (и более) и способное привести к циррозу печени или быть ассоциированным с циррозом. ХВГВ, ассоциированный с циррозом печени, включает две разновидности: хронический гепатит В, присоединившийся к имеющемуся циррозу печени другой этиологии, и хронический гепатит В, протекающий параллельно с циррозом печени одноименной природы. Хронический вирусный гепатит В чаще формируется после стертых и безжелтушных форм острого гепатита В, которые нередко своевременно не диагностируются. У подавляющего большинства больных заболевание не сопровождается синдромом желтухи. Желтуха наблюдается только при относительно редко встречающемся у детей (преимущественно подросткового возраста) холестатическом варианте и сопровождается интенсивным зудом кожи. Кроме того, желтуха нередко появляется у больных хроническим гепатитом В при суперинфицировании HDV. Астеновегетативный синдром при хроническом гепатите В проявляется жалобами больных на быструю утомляемость, ухудшение общего самочувствия, вялость, слабость, потливость, нарушение сна, эмоциональную неустойчивость. Диспепсический синдром характеризуется снижением аппетита, ощущением горечи во рту, обложенностью языка, тошнотой, чувством тяжести в эпигастраль-ной области, дискомфортом со стороны желудочно-кишечного тракта (чередование запоров и неустойчивого стула). Болевой абдоминальный синдром отмечается редко. Астеновегетативный и диспепсический синдромы сочетаются, как правило, с гепатомегалией. Однако весьма умеренное увеличение размеров печени и ее плотность нередко являются единственными объективными признаками хронического процесса. Изредка гепатоме-галия сопровождается спленомегалией и увеличением всех групп лимфатических узлов.

Относительно редким при хроническом вирусном гепатите В является геморрагический синдром. Он обусловлен уменьшением образования в печени факторов свертывания крови (протромбина, проконвертина, проакцелерина и др.) и проявляется петехиями, кровоизлияниями, транзиторными носовыми кровотечениями, кровоточивостью десен. Диагноз подтверждают определением маркеров HBV: HBsAg, HBeAg, анти-НВс IgM, анти-НВс IgG, DNA HBV. Ремиссия, как правило, сопровождается- исчезновением из крови HBeAg и DNA HBV, нормализацией биохимических показателей и улучшением морфологической картины печени, но при продолжающейся циркуляции HBsAg.

Клиника хронического гепатита С Хронигеский вирусный гепатит С — воспалительное заболевание печени, вызываемое HCV и продолжающееся 6 мес (и более), способное привести к циррозу печени или быть ассоциированным с циррозом, обусловленным хроническим вирусным гепатитом В. Болезнь представляет ведущую клиническую форму HCV-ин-фекции. Характерной особенностью вирусного гепатита С является возможность развития первично-хронического патологического процесса в печени. Даже при нормальных показателях уровня печеноч-но-клеточных ферментов при морфологическом исследовании биоптатов нередко обнаруживают выраженное поражение печени. Для ХГС свойственны внепеченочные поражения различных органов и систем: васкулиты, мембранозно-проли-феративные гломерулонефриты, криогло-булинемия, полимиозит, пневмофиброз, плоский лишай, синдром Шегрена, поздняя кожная порфирия, увеит, кератит, ап-ластическая анемия. У больных хроническим гепатитом С в сыворотке крови обнаруживают одновременно специфические антитела к HCV (anti-HCV Ig M, anti-HCV Ig G), RNA HCV. В 20-25% случаев развивается цирроз печени, нередко гепатоцел-люлярная карцинома.

Клиника хронического гепатита Д Хронигеский вирусный гепатит D является воспалительным заболеванием печени, вызываемым HDV в сочетании с HBV, продолжающимся 6 мес. (и более) и способным привести к циррозу печени или быть ассоциированным с циррозом. Хронический гепатит D протекает в двух вариантах (латентном и манифестном). Латентное течение заболевания наблюдается в гиперэндемичных регионах по носительству HBsAg. Манифестная форма характеризуется прогрессивно нарастающей утомляемостью, слабостью, снижением аппетита, диспепсическими расстройствами, приводящими к снижению массы тела. Этому варианту свойственно увеличение печени и селезенки. Гиперспленизм сопровождается анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией. Желтушное окрашивание кожи и видимых слизистых оболочек выражено умеренно. Ранним признаком манифестного хронического гепатита D является отечно-асцитический синдром (пастозность голеней, стоп, снижение диуреза, асцит). Переход заболевания в цирроз сопровождается появлением вне-печеночных знаков: сосудистых «звездочек», пальмарной эритемы, «часовых стеклышек» ногтевых фаланг, «лакированных губ». Указанным проявлениям нередко предшествуют кровоточивость десен, кровоизлияния в кожу («синяки»), носовые кровотечения. Характерны клинико-биохимические обострения. Маркерами активности хронического гепатита D являются HBsAg, анти-HDV, анти-HDV IgM, анти-HDV IgG, DNA HBV, RNA HDV. Исходом манифестного хронического гепатита D нередко является развитие цирроза печени.

Лабораторная диагностика, дифференциальная диагностика с учетом ведущего синдрома (гепатомегалия) определение в сыворотке крови маркеров вирусных гепатитов В, С, G и D; повышение уровня печеночно-клеточных ферментов (увеличение содержания АсАТ более выраженное, чем АлАТ), лактатде-гидрогеназы и малатдегидрогеназы; стойкая диспротеинемия (повышение глобу-линовых фракций, особенно у-глобули-нов, снижение альбуминов); повышение показателей тимоловой пробы и р-ли-попротеидов, умеренное снижение сулемового титра. Часто выявляют повышение содержания общего холестерина, снижение уровня протромбина и проконвертина, увеличение времени свертывания крови. Для ХВГ характерно стойкое достоверное снижение Т-супрессоров, повышение в сыворотке крови иммуноглобулинов, появление в высоком титре антими-тохондриальных и антиядерных антител, а также антител против липопротеина ге-патоцитов. Дополнительные методы диагностики: ультразвуковое исследование, реоге-патография, пункционная биопсия печени.

Лечение Диетотерапия, двигательный режим и применение лекарственных препаратов определяются фазой патологического процесса, типом гепатита, выраженностью интоксикации и функциональной недостаточности печени. Диета — полноценная, физиологическая по содержанию основных пищевых ингредиентов (белков, жиров, углеводов, витаминов и т. д.). Из пищи исключают пряности, острые приправы, концентрированные бульоны, копчености, маринады. Ограничивают соленые и острые продукты, натуральный кофе, грибные супы. Пациент с хроническим гепатитом в фазы ремиссии и вялотекущего процесса находится на общем режиме с ограничением физических нагрузок; в фазу обострения — режим постельный с последующим расширением при улучшении общего состояния, самочувствия и показателей функциональных проб печени; при установлении высокой активности процесса больного необходимо госпитализировать в специализированное отделение.

Медикаментозная терапия при ХГ в фазе ремиссии обычно не проводится; при

вялотекущем процессе используют гепа-топротекторы: ЛИВ-52, сирепар, силибор, карсил, легалон, лепротек, гепабене, ант-раль, лиолив и др. Для лечения больных ХГ в фазе репликации вируса показана этиотропная терапия. Основу противовирусной терапии составляют препараты рекомбинантного альфа-интерферона (интрон А, роферон, реальдирон и др.). У детей старшего возраста применяют сочетания рекомбинантных интерферо-нов с противовирусными препаратами (ламивудин, фамцикловир, рибавирин), при выраженном холестатическом компоненте — урсодезоксихолевую кислоту. В фазу ремиссии пациенту с хроническим геп.атитом показано санаторно-курортное лечение (минеральные воды, бальнеотерапия, грязелечение, физиотерапия и т.д.) под контролем функциональных проб печени.

Профилактика Противоэпидемические и профилактические мероприятия проводят аналогично таковым при острых вирусных гепатитах В, С и D. Основными направлениями являются: строгое соблюдение правил отбора доноров крови и органов, их соответствующее обследование; профилактика внутрибольничных заражений вирусами гепатитов при проведении лечебно-диагностических манипуляций с нарушением целостности кожи и слизистых оболочек (использование разового инструментария); предупреждение профессиональных заражений медицинского персонала; профилактика инфицирования в быту (применение индивидуальных предметов обихода больными хроническими заболеваниями печени и желчевыводящих путей) и др.

38. ВИЧ-инфекция. Этиология, эпидемиология, патогенез, классификация. Клиника ВИЧ-инфекции в стадии первичных проявлений. Лабораторная и дифференциальная диагностика.

ВИЧ-инфекция — заболевание, вызываемое ретровирусами, сопровождающееся поражением иммунокомпетентных клеток-мишеней, приводящим к развитию вторичного иммунодефицита с последующим формированием спектра оппортунистических инфекций, онкозаболеваний с фатально смертельным исходом.

Этиология Возбудитель ВИЧ-инфекции — вирус HIV (human immunodeficiency virus), сем. ретровирусов (Retroviridae), подсем. лентивирусов (медленных вирусов) (Lentivirinae). Известно 2 вируса ВИЧ: ВИЧ-1 и ВИЧ-2, обладающие лимфотропностью и цитопатическим действием. Вирус имеет сферическую форму диаметром 100—140 нм, наружная оболочка представлена двумя гликопротеинами (gpl20 и gp41), которые называются оболочечными (кодируются геном env) и участвуют в прикреплении к мембране клетки-хозяина, выполняя функцию детерминантов. С внутренней стороны оболочки расположен матриксный каркас (образован белком р17), окружающий внутреннюю структуру вириона — сердцевину. Сердцевина образована коровским белком (р24 и р17), внутри которой содержится геном вируса, состоящий их двух молекул РНК. Рядом с РНК расположены ферменты: обратная транскриптаза (ревертаза), РНК-аза, протеиназа. Вирус обладает высокой степенью изменчивости и биологической активностью. Индуцирует образование антител. Размножается в Т4-лимфоцитах, моноцитах, а также в культуре клеток лимфом человека. Чувствителен к нагреванию (при 51 °С — гибель наступает через 10 мин). Губительное действие оказывают химические вещества: 0,2%-ный гипохлорид натрия, 2%-ный этиловый эфир, ацетон и др.

Эпидемиология ВИЧ-инфекция — антропоноз. Единственным резервуаром и источником является только человек, ВИЧ-инфицированный или больной СПИДом. Вирионы содержатся практически во всех биологических жидкостях организма: крови, семенной жидкости, вагинальном секрете, грудной молоке, слюне, ликворе, бронхиальном секрете. Наибольшую эпидемическую опасность представляют кровь и сперма, содержащие до 3 000 ЕД. и до 50 ЕД. вируса в 1 мл соответственно. Концентрация вируса в других биологических жидкостях очень низкая.

Передача вируса осуществляется тремя основными путями: половым, парентеральным и вертикальным (от матери — плоду или новорожденному). Ведущее значение в распространении ВИЧ-инфекции среди детского населения имеют вертикальный и парентеральный пути инфицирования. Риск передачи вируса детям от инфицированных матерей составляет около 15—30%. Внутриутробно вирус проникает в плод непосредственно с кровью матери. Возможно инфицирование ребенка перинатальное и при грудном вскармливании. К факторам риска вертикальной передачи инфекции относятся хронические заболевания, иммунодефицитные состояния матери, ранние сроки беременности в момент заражения, повторные беременности, инъекционная наркомания матери, наличие СПИД-маркерных инфекций (цитомегалия, вирусные гепатиты В и С, инфекция простого герпеса и др.). Другим не менее важным путем инфицирования детей ВИЧ является парентеральный. Этим путем вирус передается при переливании препаратов крови, пересадке органов и тканей, при использовании загрязненного свежей кровью медицинского инструментария. К «группам риска» инфицирования парентеральным путем относятся онкогематологические больные, часто болеющие дети, реципиенты органов. Половой путь представляет большую угрозу инфицирования ВИЧ подростков. Особенно интенсивная передача возбудителя наблюдается при гомосексуальных половых контактах. Восприимчивость к ВИЧ среди людей всеобщая.

Патогенез

1-я фаза. Проникновение ВИЧ в организм ребенка, повреждение клеток-мишеней, репликация в них вируса. Последовательность репликации ВИЧ в этих клетках заключается в связывании gp. 120 оболочки вируса с CD*-рецептором лимфоцитов и проникновении внутрь клетки. Далее РНК ВИЧ трансформируется в ДНК с помощью обратной транскриптазы, образуя провирус совместно с ДНК лимфоцитов. Провирус транскрибируется обратно в матричную РНК, которая формирует вирусные частицы для их сборки с помощью фермента протеа-зы. Новые вирусные частицы покидают клетку и лавинообразно инфицируют новые кланы лимфоцитов. Формируется активный инфекционный процесс.

2-я фаза. Вирусемия характеризуется нарастанием «вирусной нагрузки» (до 1000—10 000 инфекционных частиц в 1 мл плазмы), обнаружением gp. 24, выраженным снижением количества CD*-лимфоцитов. У 30—40% детей виремия манифестируется симптомами остролихорадочной стадии первичных проявлений заболевания. Самокупирование острой ретровирусной инфекции сопровождается нарастанием в крови антител (анти-gp. 24, анти-gp. 120). При этом вирусемия резко снижается, репликация ВИЧ идет медленно, развивается бессимптомная стадия. Темпы инфекционного процесса определяются способностью ВИЧ интегрироваться в геном клетки, быстро или медленно реплицироваться.

3-я фаза. Прогрессирующее повреждение иммунокомпетентных клеток сопровождается каскадом иммунных реакций защитного и цитопатического характера. Защитный эффект реализуется элиминацией ВИЧ с помощью вируснейтрализующих антител, разрушения инфицированных ВИЧ клеток естественными киллерами, супрессорами, цитокинами, обладающими противовоспалительными свойствами. В то же время в ответ на внедрение вируса происходят глубокие нарушения иммунных систем цитопатического плана, приводящих к усилению репродукции ВИЧ. Снижение количества и функциональной активности Т-лимфоцитов ослабляет их координирующую и хелперную роль, что в сочетании с поражением ВИЧ-макрофагов ведет к нарушению межклеточной кооперации, уменьшению цитотокси-ческой активности CDg+-лимфоцитов. Развивается поликлональная активация В-клеток, сопровождающаяся снижением выработки антител в ответ на новые антигены. Отложение в тканях циркулирующих иммунных комплексов, содержащих ВИЧ и его белки, запускает иммунопатологический процесс. Инфицированные ВИЧ CD4+-лимфоциты теряют способность экспрессировать CD4+ молекулы на своей поверхности, что отражается на эффективности их взаимодействия с клетками главного комплекса гистосов-местимости. Нарушается превентирующая функция макрофагов и их фагоцитирующая активность. Запускаются механизмы запрограммированной гибели клеток — апоптоза путем образования цитокинов (ФНО, ИЛ-1), секретируемых инфицированными ВИЧ-макрофагами. При этом активированные CD^-лимфоциты способны затормозить процесс апоптоза образованными цитоки-нами, что также определяет формирование бессимптомной стадии. В стации первичных проявлений иммунная система сохраняет способность к осуществлению своих защитных функций, что поддерживает относительное равновесие между репликацией и элиминацией ВИЧ. Ведущую роль в клинике играют связанные с действием вируса базисные симптомы (генерализованная лимфаденопатия, гепатоспленомегалия и др.). В иммунном статусе отмечаются умеренное снижение общего количества Т-лимфоцитов, Т-хел-перов, увеличение Т-супрессоров, инверсия иммунорегуляторно-го индекса, гипериммуноглобулинемия, увеличение уровня ЦИК, комплементарной активности крови, снижение интенсивности кислородзависимого метаболизма и адаптационных возможностей нейтрофилов.

4-я фаза. Отмечается углубление иммунодефицита, развитие оппортунистических инфекций или онкозаболеваний вследствие селекции новых более агрессивных штаммов вируса, увеличение «вирусной нагрузки», активной репликации, поражения новых клеток-мишеней. По мере истощения Т-хелперов, усиления интенсивности аутоиммунного процесса, дальнейшего нарушения функций макрофагов, нейтрофилов, NK-клеток, гиперактивации системы комплемента теряется резистентность организма к условно-патогенной аутофлоре.

5-я фаза. Терминальная фаза, приводящая к гибели больного. Развившийся тотальный иммунодефицит, затрагивающий все клетки иммунокомпетентной системы, характеризуется развитием анергии, что проявляется отрицательными кожно-аллер-гическими пробами. Несмотря на активацию В-звена, нарушается способность к продукции специфических антител с последующим развитием гипоиммуноглобулинемии при значительном увеличении «вирусной нагрузки», что затрудняет серодиагностику СПИДа в этой стадии. Патологический процесс приобретает необратимый характер, прогрессирует тяжелейшая полиорганная недостаточность.

Классификация 1. По механизму возникновения: врожденная, приобретенная. 2. По стадиям: Стадия I — инкубационный период. Стадия II — первичных проявлений. Стадия ИА — остролихорадочная фаза, НБ — бессимптомная фаза, ИВ — фаза генерализованной лимфаденопатии. Стадия III — вторичных заболеваний (фазы ША, ШБ, ШВ). Стадия IV — терминальная. По течению: быстро прогрессирующая, медленно прогрессирующая. По клиническим синдромам: лимфоидный, метаболический, кожно-слизистый, респираторный, гастроинтестинальный, церебральный, ренальный, кардиальный, глазной, костно-мышечный, геморрагический, общеинфекционный. По генезу синдромов: базисные симптомы, оппортунистические инфекции,опухоли.

По характеру осложнений: дыхательная, сердечно-сосудистая недостаточность, отек головного мозга. ДВС-синдром и др.

Клиника в стадии первичных проявлений Остролихорадочная стадия ПА стадии первичных проявлений характеризуется большим разнообразием проявлений. У 15—30% пациентов развивается мононуклеозоподобный синдром, складывающийся из сохраняющейся в течение 2—3 недель лихорадки, гепатоспленомегалии, генерализованной лимфаденопатии, потливости, тонзиллита. Нередко острая стадия проявляется гриппоподобным синдромом, характеризующимся внезапным началом с ознобом, повышением температуры до высоких цифр, развитием токсикоза, полиаденопатии, слабовыраженными признаками острой респираторной инфекции (ринит, фарингит, тонзиллит). У части больных возможна пятнисто-папулезная сыпь. Нередко наблюдается гастроинтестинальный синдром, характеризующийся развитием жидкого стула, тошноты, рвоты, болей в животе, повышением температуры тела. Довольно часто уже в остролихорадочной фазе регистрируется поражение нервной системы (нейротоксикоз, серозный менингит, энцефалит, полинейропатии). Неврологическая симптоматика сохраняется в течение нескольких недель. Однако возможно и прогрессирование неврологической патологии. Помимо указанных симптомов могут быть и признаки поражения почек, сердечно-сосудистой системы, дерматологические проявления. Лабораторное обследование больных в фазе НА позволяют обнаружить транзиторное уменьшение Т-хелперов и повышение количества Т-супрессоров, тромбоцитопению, лейкопению, р24 антиген ВИЧ. Антитела с ВИЧ реакцией ИФА выявляются непостоянно. Продолжительность остролихорадочной фазы составляет 5— 44 дня, в среднем у половины больных — 1—2 недели

Как вы охарактеризуете бессимптомную фазу ВИЧ-инфекции? В бессимптомной фазе ВИЧ-инфекции частым и единственным клиническим проявлением является увеличение лимфатических узлов нескольких групп. Помимо заднешейных, затылочных, паховых увеличены лимфоузлы, расположенные в надключичной и подключичной ямках, локтевые. При пальпации они мягкие и эластические, диаметром до 1,5—4 см, безболезненные, не спаяны с окружающими тканями. Возможно асимметричное расположение увеличенных лимфоузлов. Обращает на себя внимание «лабильность» лимфаденопатии: поочередное увеличение лимфоузлов разных групп. Продолжительность бессимптомной фазы колеблется от нескольких месяцев до нескольких лет. В этом периоде отмечается активная репликация ВИЧ в лимфатических узлах, что подтверждается определением вирусной нагрузки.

В крови сохраняются антитела к ВИЧ. Количество Т-хелперов снижается до 0,7 • 109/л В периферической крови возможна транзиторная тромбоцитопения.

Какие клинические признаки характерны для фазы генерализованной лимфаденопатии(ИВ)? Фаза генерализованной лимфаденопатии (ИВ) диагностируется либо вслед за фазами НА и ПБ, либо изначально бессимптомный процесс манифестируется персистирующей генерализованной лимфаденопатией. Продолжительность фазы ПА колеблется от 1,5 до 3 лет и более. Персистирующая лимфаденопатия у 1/3 больных может протекать бессимптомно и обнаруживаться случайно. Периферические лимфоузлы размерами от 0,5 до 1,5 см и более пальпируются в 2—3 регионарных зонах (шейные, заднешейные, подмышечные, паховые, над- и подключичные). Они безболезненные, плотно эластической консистенции, множественные, располагаются цепочкой. Увеличиваются и «глубокие» лимфоузлы: мезентеральные, внутригрудные и др. У части пациентов увеличиваются печень, селезенка, что является неблагоприятным прогностическим фактором. Возможна потеря в массе до 10%. В иммунном статусе обнаруживается уменьшение количества Т-хелперов (до 0,7 • 1О'/л). В периферической крови транзиторная анемия (гемоглобин до 100—110 г/л), тромбоцитопения.

Дифференциальный диагноз. В стадии первичных проявлений, фазе генерализованной лимфаденопатии (ПВ) ведущий синдром для дифференциальной диагностики — «длительная генерализованная лимфаденопатия». Указанный синдром может наблюдаться при целом ряде заболеваний:

1. Инфекционные заболевания: герпесвирусные инфекции (цитомегалия, инфекция вируса простого герпеса, инфекционный мононуклеоз), токсоплазмоз, листериоз, краснуха, персистирующая аденовирусная инфекция, хламидийная инфекция, бруцеллез, туберкулез. 2. Неинфекционные заболевания: лимфогранулематоз, лимфосаркома, хронический лимфолейкоз, моноцитарно-макрофагальная лейкемоидная реакция, метастазы злокачественных опухолей. Опорными симптомами (базисными) ВИЧ-инфекции в стадии первичных проявлений, фазе ПВ) будут: генерализованная лимфаденопатия (у 100% больных), гепатоспленомегалия (у 70% детей), спленомегалия (у 40%), снижение массы тела на 10—15%. Решающим в подтверждении ВИЧ-инфекции будут результаты дополнительного обследования, а именно повторное обнаружение антител к ВИЧ в реакции ИФА, специфических белков при постановке иммуноблота, провирусной ДНК при обследовании больного методом полимеразной цепной реакции, выделение зрелых вирионов из крови обследуемого, а также значительное уменьшение количества Т-хелперов в иммунограмме пациента (до 400 и менее в 1 мм3).

Лабораторная диагностика В основе специфической лабораторной диагностики лежат методы, направленные на выявление вируса, его РНК, вирусных антигенов и специфических антител к ним. Вирусологические методы обнаружения вируса для практических лабораторий недоступны, они применяются в специализированных учреждениях при разработке диагностических препаратов. Иммунологическая диагностика представляет собой комплекс тест-систем на основе ИФА нескольких поколений, предназначенных для выявления антител к структурным и промежуточным белкам HIV: ИФА первого поколения на основе лизата HIV предназначены для выявления спектра специфических антител анти-ВИЧ-1, применяется преимущественно при скрининговых обследованиях. ИФА второго поколения на основе рекомбинантов ВИЧ предназначены для выявления антител к отдельным антигенам ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Специфичность выше, по сравнению с тест-системой первого поколения. ИФА третьего поколения на основе синтетических пептидных антигенов выявляют антитела к антигенным детерминантам структурных белков HIV. Имеет значительные преимущества, так как при высокой специфичности и чувствительности безопасны в работе. ИФА 4-го поколения (комбинированные) на основе лизата ВИЧ-1, рекомбинантных и детерминантных пептидных антигенов ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Применяются также простые диагностические методы: РЛА, РП, РИФ. Антитела к HIV появляются через месяц после инфицирования, поэтому могут быть выявлены одним из иммунологических методов.

Какие лабораторные критерии диагностики ВИЧ-инфекции вы знаете? К критериям диагностики ВИЧ-инфекции можно отнести: Обнаружение специфических антител к ВИЧ методом ИФА. Антитела к ВИЧ в течение 3 мес. после инфицирования появляются у 90—95% пациентов, у 5—9 — через 6 мес, у 1% — в более поздние сроки. У больных СПИДом антитела могут исчезать. При получении первого положительного результата анализ повторяют дважды. При двух положительных результатах из трех в реакции ИФА сыворотку исследуют методом иммунного блотинга. Обнаружение методом иммунного блотинга антител к белкам оболочки ВИЧ-1 (gp 41, gp 120, gp 160) и ВИЧ-2(gp 36, gp 105, gp 140). Обнаружение генного материала ВИЧ (РНК ВИЧ и ДНК провирус) методом ПЦР. Выделение и идентификация культуры ВИЧ. Критерием значительной достоверности ВИЧ-инфекции является уровень СБ4+-лимфоцитов менее 0,2 • 10' /л.

Какие лабораторные критерии помогут вам оценить тяжесть течения ВИЧ-инфекции? Критериями тяжести и глубины инфекционного процесса при ВИЧ-инфекции могут быть следующие лабораторные показатели: Количество CD4+-лимфоцитов позволяет судить о глубине иммунодефицита и прогнозировать развитие оппортунистических заболеваний. У больных в стадии генерализованной лимфаденопатии количество CD4+-лимфоцитов снижено до 0,6 ± 0,04 • 109 /л (норма 2,1 ± 0,06 • 109 /л), в стадии преСПИДа - до 0,5 ± 0,05 • 109 /л, СПИДа - до 0,3 ± 0,03 • 109 /л. Показатель иммунорегуляторного индекса — соотношение CD4+- и CDg+-лимфоцитов, его снижение. У больных в стадии генерализованной лимфаденопатии ИРИ составляет 0,6; в стадии преСПИДа он снижается до 0,4—0,5; у больных СПИДом — до 0,2 и менее (норма 2,8 ± 0,1), в терминальной стадии — менее 0,1. «Вирусная нагрузка» — концентрация РНК ВИЧ в крови больного. Уменьшение содержания или исчезновение антител к белку gp. 24 ВИЧ. Наличие в 1 мл крови больного менее 5 000 копий РНК свидетельствует о медленном прогрессировании инфекционного процесса. Высокая концентрация РНК ВИЧ (более 100 000 копий в 1 мл) — ранний показатель прогрессирования заболевания.

Какие изменения в иммунном статусе наблюдаются у больных ВИЧ-инфекцией? Характерные для ВИЧ-инфекции изменения в иммунном статусе развиваются у пациентов уже в стадии генерализованной лимфаденопатии: обнаруживаются глубокие изменения в Т-кле-точном звене, характеризующиеся уменьшением числа Т-лим-фоцитов, Т-хелперов, увеличением количества Т-супрессоров, что приводит к закономерному снижению иммукорегуляторного индекса CD4+ / CDg+. Выявленные изменения в Т-клеточном звене иммунной системы объясняются активацией вирусом процессов апоптоза, прямым цитопатогенным действием ВИЧ, элиминацией инфицированных клеток, поражением предшественников Т-хелперов в тимусе. Одновременно в стадии генерализованной лимфаденопатии возникает поликлональная активация В-лимфо-цитов. На фоне снижения абсолютного содержания СБ21+-клеток наблюдается увеличение содержания иммуноглобулинов классов IgA, IgM и IgG, что обусловлено прямым действием ВИЧ и его белков на В-лимфоциты, нарушением межклеточной кооперации. В макрофагальном звене иммунитета выявляется падение удельной фагоцитарной активности моноцитов и их спонтанной НСТ-активности.

В стадии преСПИДа сохраняются выявленные тенденции: продолжается уменьшение количества Т-лимфоцитов, СБ4+-кле-ток, увеличение числа СО8+-клеток, инверсия иммунорегулятор-ного индекса, усиление поликлональной активации В-лимфоци-тов, дальнейшее накопление иммуноглобулинов класса IgA, IgM и IgG, снижение удельной фагоцитарной активности моноцитов. У больных СПИДом развивается глубокий тотальный иммунодефицит, характеризующийся дальнейшим уменьшением количества Т-лимфощтов, СБ4+-клеток, а также резким снижением числа СБ8+-клеток. Сохраняется поликлональная активация В-лимфоцитов.

39. ВИЧ-инфекция. Клиника в стадии вторичных заболеваний. Основные критерии диагностики. Лабораторная и дифференциальная диагностика. Лечение, профилактика.

Клиника в стадии вторичных проявлений Стадия вторичных заболеваний (ША, Б, В) характеризуется наличием базисных симптомов (лимфоаденопатия, гепато-спленомегалия, снижение массы тела, ВИЧ-энцефалопатия), оппортунистических инфекций и онкозаболеваний. К оппортунистическим инфекциям можно отнести следующие: I. Заболевания, вызываемые вирусами: цитомегаловирусная инфекция, инфекция простого герпеса, инфекционный мононуклеоз и др. II. Бактериальные инфекции: сальмонеллез, туберкулез, атипичные микобактериозы, условно-патогенные энтеробактерии (стафилококки, эшерихии, клебсиеллы и др.), легионеллез, хла-мидиоз, др. Простейшие: пневмоцистоз, токсоплазмоз, криптоспоридиоз, изоспороз. Заболевания, вызываемые грибами: кандидоз, криптококкоз, гистоплазмоз, др. Паразитозы: бластоцистоз, стронгилоидоз, микроспоридиозы, циклоспороз, акантамебиаз, чесотка. Среди онкозаболеваний в стадии вторичных заболеваний наиболее часто выявляются лимфомы, лимфосаркомы, саркома Капоши. В фазе ША наблюдается развитие локализованных форм оппортунистических инфекций. Помимо базисных симптомов у больных формируются кожно-слизистый, гастроинтестинальный, синдром поражения ЛОР-органов. Продолжительность фазы III A составляет 1—2 года. Фаза ПБ, длительностью 2—3 года, характеризуется развитием рецидивирующих ассоциированных оппортунистических инфекций с признаками комбинации 2—3 ведущих синдромов: респираторный — затяжные пневмонии бактериальной, вирусной этиологии, туберкулез легких, гастроинтестинальный — рецидивирующая затяжная диарея, связанная с условно-патогенными или патогенными энтеробактериями, вирусами и другими возбудителями, хронические гепатиты, кардиальный — миокардиодистрофия, миокардит, церебральный — нейропатии. Выражены общеинфекционный синдром, длительная лихорадка, ночные поты, астенизация. Фаза ШВ — СПИД сопровождается развитием генерализованных ассоциированных оппортунистических инфекций, опухолей с формированием тяжелой полиорганной патологии. В этой фазе наблюдаются кахексия, стойкая лихорадка, возможен геморрагический синдром. Продолжительность фазы ШВ — до 1—2 лет.

Дифференциальная диагностика. В стадии вторичных заболеваний ВИЧ-инфекции ведущим синдромом является «иммунодефицитное состояние». Перечень заболеваний, сопровождающихся иммунодефицитным состоянием:

1. Первичные — врожденные дефекты иммунной системы. а) недостаточность гуморальных иммунных реакций (недостаточность системы В-лимфоцитов), б) недостаточность клеточных иммунных реакций (недостаточность системы Т-лимфоцитов), в) недостаточность макрофагального звена иммунитета, г) комбинированные формы иммунного дефицита. 2. Приобретенные иммунодефицитные состояния развиваются у пациентов а) с острыми и хроническими инфекционными заболеваниями (цитомегалия, хронические гепатиты, инфекция простого герпеса и др.), б) с нарушением питания, в) гельминтозами, г) низкой массой тела при рождении, д) при оперативном вмешательстве, е) длительном нерациональном приеме антибактериальных, гормональных препаратов, иммунодепрессантов, ж) у больных с эндокринной патологией, з) при неблагоприятных условиях окружающей среды (экопатология).

К ВИЧ-индикаторным заболеваниям в стадии вторичных проявлений относятся:

I. Первая группа: Кандидоз пищевода, трахеи, бронхов. Внелегочный криптококкоз. Криптоспоридиоз с диареей более месяца. Цитомегаловирусные поражения различных органов, помимо печени, селезенки или лимфоузлов у больного старше месяца. Инфекция, обусловленная вирусом простого герпеса, проявляющаяся язвами на коже и слизистых оболочках, которые персистируют более месяца, а также бронхитом, пневмонией или эзофагитом любой продолжительности, поражающим больного в возрасте старше месяца. Генерализованная саркома Капоши у больных моложе 60 лет. Лимфома головного мозга (первичная) у больных моложе 60 лет. Лимфоцитарная интерстициальная пневмония и/или легочная лимфоидная гиперплазия (ЛИП/ЛЛГ комплекс) у детей в возрасте до 12 лет. Диссеминированная инфекция, вызванная атипичными микобактериями (микобактерии комплекса М. aviumintera-cellulare) с внелегочной локализацией или локализацией (дополнительно к легким) в коже, шейных лимфатических узлах, лимфатических узлах корней легких. Пневмоцистная пневмония. Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия. Токсоплазмоз головного мозга у больного старше месяца.

II. Вторая группа (ВИЧ-инфицирование на фоне иммунодефицита или без него, необходимо лабораторное подтверждение): Бактериальные инфекции, сочетанные или рецидивирующие у детей до 13 лет (более двух случаев за 2 года наблюдения): септицемия, пневмония, менингит, поражения костей или суставов, абсцессы, обусловленные гемофильными палочками, стрептококками. Кокцидиоидомикоз диссеминированный (внелегочная локализация). ВИЧ-энцефалопатия («ВИЧ-деменция», «СПИД-деменция»). Гистоплазмоз, диссеминир. с внелегочной локализацией. Изоспороз с диареей, персистирующей более месяца. Саркома Капоши у людей любого возраста. Лимфома головного мозга (первичная) у лиц любого возраста. Другие В-клеточные лимфомы (за исключением болезни Ходжкина) или лимфомы неизвестного иммунофенотипа: а) мелкоклеточные лимфомы (типа лимфомы Беркитта и др.); б) иммунобластные саркомы (лимфомы иммунобластные, крупноклеточные, диффузные гистиоцитарные, диффузные недифференцированные). Атипичный микобактериоз диссеминированный с поражением, помимо легких, кожи, шейных или прикорневых лимфоузлов. Туберкулез внелегочной (с поражением внутренних органов, помимо легких). Сальмонеллезная септицимия рецидивирующая. ВИЧ-дистрофия (истощение, резкое похудание).

Решающим в подтверждении ВИЧ-инфекции будут результаты дополнительного обследования, а именно повторное обнаружение антител к ВИЧ в реакции ИФА, специфических белков при постановке иммуноблота, провирусной ДНК при обследовании больного методом полимеразной цепной реакции, выделение зрелых вирионов из крови обследуемого, а также значительное уменьшение количества Т-хелперов в иммунограмме пациента (до 400 и менее в 1 мм3).

Лабораторную диагностику см. вопрос № 38.

Лечение К основным принципам терапии больных с ВИЧ-инфекцией следует отнести: I. Этиотропная противоретровирусная терапия (табл. 44). II. Профилактика оппортунистических заболеваний, их свое временное лечение (табл. 45). Патогенетическая терапия, направленная на восстановление морфофункционального состояния пораженных органов. Диета, сбалансированная по белкам, жирам, углеводам, богатая витаминами. Благоприятный психологический режим. Объем терапии пп. I, II, III определяется стадией болезни, наличием оппортунистических заболеваний, характером поражения отдельных органов и систем. Что вам известно о противоретровирусной терапии? Разработаны две группы препаратов, используемых в качестве этиотропной терапии ВИЧ-инфекции: I. Ингибиторы обратной транскриптазы: а) нуклеозидные аналоги: азидотимидин (ретровир, зидовудин), фосфазид, ставудин (зерит), диданозин (видекс),зальцитабин (хивид), ламивудин (эпивир). Аналоги нуклеозидов имеют измененную структуру натуральных нуклеозидов (тимидин, уридин, аденозин, гуанозин), необходимых для синтеза провирусной-ДНК из РНК. Обратная транскриптаза ВИЧ ошибочно использует нуклеозидные аналоги, что приводит к нарушению синтеза провирусной ДНК; б) ненуклеозидные аналоги: ифавиренц (стокрин), невирапин (вирамун). Механизм действия — ингибирование обратной транскриптазы, предотвращение преобразования РНК в ДНК. И. Ингибиторы протеаз ВИЧ: саквинавир (инвираза), инди-навир (криксиван), нельфинавир (вирасепт). Блокируют активность фермента, который необходим на стадии воспроизведения вирионов. Образование новых вирусов нарушается. Противовирусная терапия может быть: монотерапией — использование одного препарата, чаще — ингибитора обратной транскриптазы (азидотимидин, фосфазид); битерапией — использование двух препаратов из группы ингибиторов обратной транскрипгазы: азидотимидин (или фосфазид), действующий в активированных клетках, и препарат, действующий в неактивированных клетках (диданозин); тритерапией — назначение двух препаратов аналогов нуклеозидов и одного из группы ингибиторов протеазы; крайне редко* — тетратерапия — сочетание двух ингибиторов протеазы и двух ингибиторов обратной транскриптазы. Термины «тяжелая», «высокоактивная» противовирусная терапия используются для обозначения тритерапии и более. При выборе противоретровирусной терапии необходимо учитывать: стадию инфекционного процесса; количество СБ4-клеток (умеренное либо выраженное снижение); концентрацию РНК ВИЧ («вирусную нагрузку»). Для детей в возрасте до 30 мес. — более 100 000 копий/мл, старше 30 мес. — 20 000 копий/мл; наличие оппортунистических заболеваний. В табл. 44 приведены рекомендуемые дозы противоретровирусных препаратов.Оценка эффективности этиотропной терапии проводится с учетом: клинических проявлений, а именно купирования либо нарастания симптомов, в том числе неврологических, прогрессирующего уменьшения массы тела, отставания в физическом развитии; появления признаков оппортунистических заболеваний; перехода ВИЧ-инфекции в следующую стадию; количества CD4 ^клеток, их уменьшения; «вирусной нагрузки». Если через 12 недель от начала противоретровирусной терапии у больного наблюдаются дальнейшее прогрессирование инфекционного процесса, развитие оппортунистических заболева- ~ ний, значительное снижение количества CD4+-лимфоцитов (в три раза за период менее 6 мес), снижение «вирусной нагрузки» менее чем в десять раз, при высокоинтенсивной терапии — в пять раз, значительное повышение концентрации РНК ВИЧ после продолжительного периода репликации на низких уровнях(более чем в 3 раза у детей старше 2 лет и более чем в 5 раз у детей до 2 лет), она признается неэффективной, необходимо заменить противоретровирусные препараты на альтернативные (Покровский В.В. с соавт., 2000).

Профилактика Как проводится профилактика врожденной ВИЧ-инфекции в пренатальном и интранатальном периодах? I. Профилактика ВИЧ-инфекции в пренатальном периоде. Химиопрофилактика передачи ВИЧ осуществляется назначением женщине азидотимидина (ретровира), начиная с 14-й недели беременности либо позже, с момента установления диагноза. Азидотимидин назначают в дозе 0,1 г 5 раз в сутки или 0,2 г 3 раза в сутки на весь период беременности. В более ранние сроки беременности (до 10 недель) лечение рекомендуют назначать при уровне «вирусной нагрузки» более 60 000 копий в 1 мл крови, количестве CD4+ -лимфоцитов менее 0,1—0,2 • 109/л, а также беременным, у которых диагностирована стадия ШВ. Противовирусная терапия показана ВИЧ-инфицированным беременным по жизненным показаниям, поэтому может быть использован любой зарегистрированный в России противоретровирусный препарат. Однако предпочтение следует отдавать азидотимидину, диданозину, ламивудину. Не следует назначать ифавиренц. И. Профилактика в интранатальный период. С начала родовой деятельности назначается внутривенное капельное введение азидотимидина из расчета 0,002 г/кг массы в час, затем в последующий час — 0,001 г/кг. При невозможности внутривенного введения азидотимидина назначают его внутрь с 36-й недели в дозе 0,3 г 3 раза в сутки, при начале родов — по 0,3 г каждые 3 ч до их окончания. При начале родовой деятельности подключают невирапин в дозе 0,02 г однократно. В чем заключается химиопрофилактика ВИЧ-инфекции у новорожденного? Новорожденному с 8-го часа жизни назначается азидотими-дин внутрь из расчета 0,002 г/кг каждые 6 ч в течение 6 недель. Если химиотерапия не была начата в течение первых 3 сут. после рождения, в последующем ее начало нецелесообразно. Какие вы можете дать рекомендации по химиопрофилактике ВИЧ-инфицирования при повреждении кожи и слизистых? При попадании крови ВИЧ-инфицированного ребенка на поврежденную кожу или слизистые контактирующего человека можно рекомендовать посттравматическую профилактику с помощью таких средств, как ретровир, ламивудин, индинавир. Наиболее высокий риск инфицирования отмечается при глубоких повреждениях кожи (до 0,3%), при поверхностных — риск инфицирования не более 0,1 %. Установлено, что ретровир на 70—80% уменьшает риск посттравматического заражения ВИЧ. Сочетание ретровира с ла-мивудином увеличивает антиретровирусную активность и преодолевает формирование резистентных штаммов вируса. Профилактика должна быть проведена немедленно после предполагаемого инфицирования, не позднее чем через 1—2 ч в течение 4 недель. После курса профилактической противоретровирусной терапии пациент должен быть обследован на ВИЧ-инфекцию через 6 недель, 12 недель, 6 мес. Кроме того, необходимо осуществлять мониторинг на выявление токсического действия лекарств — раз в неделю исследование периферической крови с определением количества тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов, активности трансаминаз. Что вы знаете о проведении специфической профилактики детских инфекций у ВИЧ-инфицированных? ВИЧ-инфицированные дети не подлежат вакцинации препа ратами, содержащими живые вирусы, бактерии. Противотуберкулезная вакцинация может быть назначена ребенку с неблагоприятным эпидокружением, высоким риском тубинфицирования. Что касается АКДС, АДС-М, рекомбинантной вакцины против вирусного гепатита В, они могут быть включены в индивидуальный календарь прививок.

40. Выделение групп «риска» по возможности развития поствакцинальных осложнений. Тактика врача в подготовке детей из групп «риска» к профилактическим прививкам. Меры предупреждения поствакцинальных осложнений.

Детей с различными отягощающими факторами в анамнезе относят к «группам риска» по возможности развития поствакцинальных осложнений. Перед вакцинацией детей групп риска проводят необходимое дополнительное обследование, составляют индивидуальный график иммунизации. Вакцинацию проводят щадящими методами с предварительной подготовкой. Выделяют четыре группы риска:

Первая группа риска включает детей с подозрением на поражение центральной нервной системы или с выявленным поражением ЦНС. В ней выделяют четыре подгруппы:

а) дети с вероятным перинатальным повреждением ЦНС;

б) дети с установленным перинатальным повреждением ЦНС;

в) дети, перенесшие различные формы острых нейроинфекций, детский церебральный паралич, органические заболевания нервной системы;

г) дети, имеющие в анамнезе судорожные приступы различного характера или пароксизмальные состояния (респираторно-аффективные припадки, обмороки и др.)

Вторая группа риска — дети, склонные к аллергическим реакциям, имеющие в анамнезе аллергические заболевания кожи или респираторного тракта (аллергические высыпания, аллергодерматозы, отек Квинке, различные формы респираторного аллергоза).

Третья группа риска — дети, многократно болеющие инфекциями верхних и нижних дыхательных путей, отитом, с хроническими заболеваниями (почек, печени, сердца и др.). имеющие длительный субфебрилитет, остановку или недостаточную прибавку массы тела, транзиторные изменения в моче.

Четвертая группа риска-дети с местными и общими патологическими реакциями на прививки (поствакцинальными осложнениями в анамнезе).

Детей с неврологигескими заболеваниями прививают в период исчезновения неврологической симптоматики или в период стойкой ремиссии. Пациентам с прогрессирующими заболеваниями нервной системы, афебрильными судорогами в анамнезе вместо АКДС вводят АДС. Детям с судорогами в анамнезе прививки проводят с использованием противосудо-рожных средств (седуксен, реланиум, си-базон), которые назначают за 5—7 дней до и на 5—7 дней после введения анатоксинов и с 1 по 14-й день после коревой и паротитной вакцин. Показано назначение антипиретиков в течение 1—3-х дней после вакцинации анатоксинами и 5—7 дней при применении живых вакцин. Вакцинация детей с гипертензионно-гидроцефальным синдромом, гидроцефалией осуществляется при отсутствии про-грессирования заболевания с проведением дегидратационной терапии (диакарб, глицерол и др.).

Вакцинация детей с аллергигескими заболеваниями проводится в период устойчивой ремиссии. Дети, страдающие поллинозом, не прививаются в течение всего периода цветения растений. Возможно удлинение интервалов между прививками, раздельное введение вакцин. Необходимо строгое соблюдение гипоал-лергенной диеты в течение 1—2 недель после вакцинации. Назначают антигистаминные препараты (кларитин, тавегил, супрастин).

Детей, часто болеющих острыми респираторными заболеваниями (более 6 раз в год), целесообразно вакцинировать в период наименьшей распространенности ОРВИ. С целью стимуляции антитело-образования, в течение 10 дней после прививки назначают дибазол, метилурацил, поливитамины. В течение 2 недель до и после вакцинации рекомендуется назначение биогенных стимуляторов (экстракт элеутерококка, настойка заманихи, женьшеня). Для профилактики острых респираторных вирусных инфекций в поствакцинальном периоде показано назначение интерферона интраназально.

При наличии в анамнезе осложнений на вакцинацию повторное введение данного препарата категорически противопоказано (вместо АКДС вводят АДС или АДС-М; вместо живой полиомиелитной вакцины используют инактивированную полиомиелитную вакцину).