Копия цитокины

Функциональные свойства цитокинов

Функции

Цитокины

Гемопоэз

ИЛ@3, ИЛ@4, ИЛ@5, ИЛ@9, ИЛ@11, ИЛ@12, ИЛ@13,

ИЛ@14, Г@КСФ, ГМ@КСФ, М@КСФ

Регуляция иммунного ответа

Интерфероны I и II типа, ИЛ@1, ИЛ@2,

(созревание, пролиферация

ИЛ@5, ИЛ@6, ИЛ@8, ИЛ@15,

и функциональная активность

ИЛ@18, фактор некроза

иммунокомпетентных клеток)

опухолей (ФНО)

Воспаление

ИЛ@1, ИЛ@4, ИЛ@5, ИЛ@6, ИЛ@8,

ИЛ@11, ИЛ@13, ИЛ@15, ИЛ@16, ИЛ@18

Апоптоз

ИЛ@3, ИЛ@5, ИЛ@6, ИЛ@7, ИЛ@9, ИЛ@12, ИФ@ α

Ангиогенез

ГМ@КСФ, Г@КСФ, ТРФ, ИЛ@1, ИЛ@4, ИЛ@8, ИЛ@13

Нейрогенез

ИЛ@1, ИЛ@3, ИЛ@6, ИЛ@9, ИЛ@11

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 4, / 3 – 2003

1 3 1

З.Г. Кадагидзе

Practical oncology

1 3 2

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 4, /3 – 2003

Practical oncology

З.Г. Кадагидзе

ние по выяснению возможности влияния ИФН на меха,

ными фагоцитами и усиливающий Т,клеточный ответ

низм множественной лекарственной устойчивости, обус,

на антигены или поликлональные активаторы, т.е. ко,

ловленной гиперэкспрессией гена MDR,1, кодирующе,

стимулятор Т,клеточной активации. Исследование генов

го мембранный Р,гликопротеин (сокращенно P,gp).

ИЛ,1 показало, что существует два различных белка –

Прямая зависимость между экспрессией гена MDR,1 и

ИЛ,1α и ИЛ,1β, имеющие сходную активность и моле,

чувствительностью к химиопрепаратам была показана

кулярную массу и различающиеся по изоэлектрической

как для гемобластозов, так и солидных опухолей.

точке. Считается, что ИЛ,1 является лидирующим среди

Е. Г. Славиной и соавт. [3] было изучено влияние реком,

цитокинов воспаления. В то же время ИЛ,1 обладает

бинантного человеческого ИФН,α на чувствительность

большим влиянием на иммунорегуляторные процессы:

к цитотоксическому действию винкристина, доксоруби,

усиливает пролиферацию CD4 +,клеток, рост и диффе,

цина и 5,фторурацила клеток К,562 и HT,29 интактных

ренцировку В,клеток, индуцирует продукцию ИЛ,2 и

и гиперэкспрессирующих ген MDR,1. Оказалось, что

экспрессию его рецептора, способствует активации про,

ИФН в равной мере усиливал цитотоксичность доксо,

дукции антител, усиливает связывание ЕК с опухолевы,

рубицина и винкристина в отношении как интактных

ми клетками, действует на мононуклеарные фагоциты и

клеток, так и трансфецированных геном MDR,1. Кроме

клетки васкулярного эндотелия, стимулируя дальнейшую

того, усиливается также цитотоксическое действие

продукцию ими ИЛ,1 и вызывая синтез ИЛ,3, ИЛ,4,

5,фторурацила – лекарства, действие которого не кон,

ИЛ,5, ИЛ,6, ИЛ,7, ИЛ,10 и ИЛ,12. Благодаря способнос,

тролируется геном MDR,1. В опытах по специальному

ти усиливать продукцию ряда колониестимулирующих

исследованию механизма функционирования белка P,

факторов, ИЛ,1 стимулирует процессы гемопоэза, начи,

gp показано, что ИФН не влиял на выброс родамина 123,

ная с уровня стволовых кроветворных клеток. Показа,

т.е. механизм действия ИФН, усиливающий чувствитель,

но, что введение ИЛ,1 защищает около 90% мышей от

ность опухолевых клеток к противоопухолевым лекар,

летальной дозы облучения. Это позволило рекомендо,

ствам, не связан с геном MDR,1.

вать его для использования при остром аварийном об,

Другим аспектом действия ИФН является его возмож,

лучении человека. Имеются данные об использовании

ное влияние на апоптоз. Имеются отрывочные и проти,

ИЛ,1 при трансплантации костного мозга для стимуля,

воречивые данные об индукции самим ИФН апоптоза в

ции ранних стадий гемопоэза.

опухолевых клетках, а также о модуляции апоптозинду,

Способностью продуцировать ИЛ,1, причем как ИЛ,

цирующей активности других проапоптотических аген,

1α, так и ИЛ,1β, обладает ряд опухолевых клеток, в свя,

тов, в частности ФНО, и антител к FAS/APO,1 антигену,

зи с чем полагают, что продукция ИЛ,1 может способ,

правда, в основном, такого рода данные описаны для

ствовать пролиферации последних [1]. В пользу такого

ИФН,γ. Как известно, интенсивность процессов апопто,

предположения свидетельствуют данные о том, что ин,

за в клетке регулируется группой генов, одним из кото,

дукция системного воспаления с последующим введени,

рых является ген Bcl,2, гиперэкспрессия которого в опу,

ем мышам клеток меланомы В,16 приводила к активно,

холевых клетках позволяет избегать апоптоза и выжи,

му метастазированию. Системное применение ИЛ,1 у

вать после воздействия противоопухолевых препаратов.

животных приводило к улучшению васкуляризации опу,

С целью изучения влияния ИФН на индукцию апоптоза

холей, увеличению их размеров, а добавление ИЛ,1 к

в клетках,мишенях противоопухолевыми препаратами,

культуре опухолевых клеток стимулировало их проли,

были использованы интактные и трансфецированные

ферацию. До настоящего времени остается спорным

геном Bcl,2 клетки HeLa и MCF7. Добавление в культуру

вопрос о ведущей роли в развитии опухолевого процес,

одновременно с противоопухолевыми лекарствами ин,

са ИЛ,1α или ИЛ,1β, хотя большее внимание в этом от,

терферона усиливало цитотоксическое и апоптозинду,

ношении уделяется ИЛ,1 β, который способен активно

цирующее действие этих лекарств. Это действие было

ингибировать последовательность экспрессии на клет,

существенно более выраженным в отношении клеток,

ках антигенов гистосовместимости ΙΙ класса, что нару,

гиперэкспрессирующих в результате его трансфекции

шает реализацию противоопухолевого иммунного отве,

гена Bcl,2. Оно также различалось в зависимости от дозы

та.

препаратов: усиление как цитотоксического, так и апоп,

У человека повышенная продукция ИЛ,1 отмечается

тозиндуцирующего действия лекарств интерфероном

при гемобластозах – остром лимфобластном, остром и

проявлялось только в отношении низких и средних их

хроническом миелобластном лейкозах и множественной

концентраций, убивающих опухолевые клетки апопто,

миеломе. Полагают, что при этих заболеваниях ИЛ,1

тическим путем, но не в отношении высоких доз, вызы,

способствует продукции ИЛ,6, который, в свою очередь,

вающих некротическую гибель. Таким образом, получен,

стимулирует пролиферацию опухолевых клеток. На этой

ные результаты показывают, что усиление интерферо,

основе разрабатываются методы блокирования продук,

ном цитотоксической и апоптозиндуцирующей актив,

ции ИЛ,1 и его рецепторов с помощью соответствую,

ности противоопухолевых лекарств связано с гиперэкс,

щих МКА.

прессией гена Bcl,2.

В то же время ИЛ,1 может ингибировать опухолевую

ИЛK1 – полипептид (15 – 17 кДа), впервые был опи,

пролиферацию, индуцируя такие цитокины, как

сан в 1972 г. как фактор, производимый мононуклеар,

ФНО,α, ИЛ,12, а также образование кислородных

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 4, / 3 – 2003

1 3 3

З.Г. Кадагидзе

Practical oncology

радикалов. В эксперименте получены убедительные дан,

гих опухолей, как иммуногенных, так и неиммуноген,

ные о способности ИЛ,1, введенного как системно, так

ных. Изучение противоопухолевой активности ЛАК че,

и в опухоль, угнетать или задерживать на довольно про,

ловека выявило широкий спектр их специфического ци,

должительные сроки опухолевый рост у животных при

толитического действия в отношении свежих клеток из

прививке им неопластических клеток. Таким образом,

большого количества злокачественных новообразова,

действие ИЛ,1 зависит от целого ряда факторов – ха,

ний: рак яичников, почки, толстой кишки, аденокарци,

рактера его воздействия на различные звенья иммунно,

номы, меланомы, мягкотканных и остеогенных сарком

го ответа, типа опухоли и т.д.

и других. Все эти данные легли в основу клинических

В настоящее время проводятся Ι и ΙΙ фазы клиничес,

испытаний ИЛ,2 и ИЛ,2+ЛАК в терапии злокачествен,

ких испытаний ИЛ,1 при различных злокачественных

ных опухолей. К настоящему времени свыше 20 000 боль,

новообразованиях. В них показана его способность сти,

ных во всем мире получили лечение ИЛ,2 по различ,

мулировать у больных гемопоэз, продукцию ИЛ,6, по,

ным схемам: самостоятельно в различных дозах,

вышать уровень кортизола, однако, данные об его кли,

ИЛ,2+ЛАК, ИЛ,2+ИФ, ИЛ,2+цитостатики и другие. Од,

нической эффективности пока малоубедительны. Име,

нако, несмотря на очень большие надежды, спектр опу,

ется отечественный препарат рекомбинантного ИЛ,1 –

холей, при которых ИЛ,2 эффективен, оказался доволь,

«беталейкин».

но узким. Наилучшие результаты получены при раке

ИЛK2 – 15 кДа – был открыт и клонирован в 1980 г.

почки и метастатической меланоме. При других формах

как фактор роста Т,клеток. Он продуцируется активи,

злокачественных новообразований клинические эффек,

рованными Т,клетками и способствует дальнейшему

ты незначительны. Определенные положительные ре,

росту активированных Т,лимфоцитов. В основе действия

зультаты получены у больных со злокачественными эк,

ИЛ,2 на лимфоциты лежит:

ссудативным плевритом и асцитом. Гистологические ис,

1) стимуляция иммунного ответа за счет активации

следования кожных метастазов у больных с эффектив,

Т,клеточных популяций. ИЛ,2 стимулирует синтез дру,

но леченной меланомой выявили значительную инфиль,

гих, продуцируемых Т,клетками цитокинов., в частно,

трацию опухолей лимфоцитами. Тем не менее, хотя до,

сти ИФ,γ,ФНО;

казана роль ЕК и цитотоксических Т,клеток в эффекте

2) стимуляция роста естественных киллеров и усиле,

ИЛ,2 терапии, механизм противоопухолевого эффекта

ние их цитолитических функций с образованием так

ИЛ,2 еще недостаточно ясен. Длительные инфузии

называемых лимфокинактивированных киллеров (ЛАК);

ИЛ,2 в низких дозах применяются для стимуляции им,

3) действие на В,лимфоциты человека как фактор их

мунного ответа против инфекционных агентов и подав,

роста и стимулятор синтеза антител;

ления роста опухолевых клеток у больных с гемоблас,

4) повышение образования эозинофилов и тромбо,

тозами после трансплантации костного мозга; при этом

цитов, но подавляет миелоидный и эритроидный рост,

отмечается увеличение количества и активности ЕК,кле,

ки кроветворения, способствуя развитию экстрамедуляр,

ток. ИЛ,2 активно используется при получении проти,

ных очагов гемопоэза.

воопухолевых генно,инженерных вакцин: введение опу,

Рецептор ИЛ,2 состоит из 3 цепей: α, β и γ. На покоя,

холевых клеток, трансфецированных опухолево,ассоци,

щихся Т,клетках экспрессируются β, и γ,цепи и с уме,

ированным антигеном совместно с ИЛ,2 значительно

ренной афинностью связываются с ИЛ,2. При актива,

повышало эффект иммунизации. Клинические исследо,

ции Т,клеток активируется α,цепь, которая формирует

вания у больных со злокачественной меланомой пока,

высокоафинный рецептор вместе с β, и γ,цепями, при,

зали, что введение такой вакцины более успешно, чем

чем ИЛ,2 обладает способностью усиливать экспрессию

применение только одного пептида, выделенного из

α,цепи своего рецептора. Способностью усиливать экс,

меланомных клеток, или только ИЛ,2. Полагают, что

прессию рецепторов для ИЛ,2 обладает ИФ,γ, а ИЛ,4 по,

ИЛ,2, способствуя активации цитотоксических Т,лим,

давляет её. Таким образом, ИЛ,2 является важным ме,

фоцитов, повышает распознавание антигенов системы

диатором в основном клеточного иммунитета. Извест,

HLA. Способность ИЛ,2 повышать презентацию антиге,

но, что у мышей, нокаутированных по ИЛ,2, снижается

на иммунокомпетентным клеткам используется и при по,

Т,клеточный иммунный ответ к большинству антигенов.

лучении вакцин на основе дендритных клеток.

В экспериментальных исследованиях была показана спо,

ИЛK3 – белок с молекулярной массой 21–36 кДа, впер,

собность ИЛ,2 восстанавливать функцию цитотоксичес,

вые описан в 1981 г. как фактор дифференцировки

ких лимфоцитов у мышей, получавших циклофосфамид,

Т, лимфоцитов. ИЛ,3 продуцируется Т,хелперами 1,го

нормализовать клеточный иммунитет у атимических

и 2,го класса, а также рядом других клеток (В,лимфоци,

мышей. Системное применение ИЛ,2 у мышей приводи,

ты, миелоидные клетки, стромальные клетки костного

ло к регрессии уже развившихся метастазов (подкожных

мозга, астроциты головного мозга, кератиноциты). Ус,

и легочных), причем эффект был дозозависимым.

тановлено, что ИЛ,3 является полипоэтином, стимули,

S. Rosenberg и соавт. провели ряд экспериментов с це,

рующим рост, дифференцировку и выживание ранних

лью изучения противоопухолевого эффекта как ИЛ,2, так

кроветворных клеток,предшественников, кроме того, он

и его комбинации с ЛАК. Оказалось, что введение

стимулирует образование макрофагов, гранулоцитов и

ИЛ,2+ЛАК приводило к регрессии микрометастазов мно,

дендритных клеток из костномозговых предшественни,

1 3 4

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 4, /3 – 2003

Practical oncology

З.Г. Кадагидзе

ков, активирует эозинофилы и тормозит развитие К,кле,

действии активированных ИЛ,5 эозинофилов в отноше,

ток, является ростовым фактором для тучных клеток.

нии клеток,мишеней [4].

Такимобразом, ИЛ,3 участвуетвразвитииаллергичес,

Интерлейкин 6 (ИЛK6) – гликопротеин с молеку,

ких реакций, влияет на ранние стадии гемопоэза, Т, и В,

лярной массой 20–30 кДа, синтезируется мононуклеар,

клеточного гемопоэза. Довольно сложно оценивать роль

ными фагоцитами, фибробластами, лимфоцитами, гепа,

ИЛ,3 в опухолевом процессе, однако, его влияние на ак,

тоцитами, эндотелиальными, мезангиальными и други,

тивацию Т,клеток, особенно на стимулирование проти,

ми клетками [8]. Индукторами выработки ИЛ,6 являют,

воопухолевой цитотоксичности Т,лимфоцитов, дает

ся ИЛ,1, ФНО,α, интерфероны, колониестимулирующие

основание для продолжения изучения ИЛ,3 в онколо,

факторы, бактериальные продукты, митогены. ИЛ,6 яв,

гии. В настоящее время ИЛ,3 в комбинации с ростовы,

ляется мощным провоспалительным цитокином, как и

ми факторами используется для поддержания пролифе,

ИЛ,1 и ФНО, но продуцируется несколько позже послед,

рации как мышиных, так и человеческих клеток в куль,

них, ингибируя их образование и, как полагают, отно,

туре ткани.

сится к цитокинам, завершающим развитие воспалитель,

ИЛK4 – гликопротеин с молекулярной массой 19–22

ной реакции. Установлено, что ИЛ,6 обладает большим

кДа, продуцируется Т,хелперами 2,го класса, способству,

влиянием на регуляцию иммунного ответа: стимулиру,

ет их дифференцировке. ИЛ,4 является сильным росто,

ет пролиферацию и дифференцировку В,клеток, усили,

вым фактором для В,лимфоцитов, способствуя актива,

вает антителообразование, участвует в продукции муль,

ции и размножению покоящихся клеток, усиливает вы,

типотентных колониеобразующих факторов и мегака,

работку IgE и IgG1, поддерживает пролиферацию сероз,

риоцитов, может подавлять апоптоз нейтрофилов, об,

ных тучных клеток. По ряду своих функций он является

ладающих высокой цитотоксической активностью в от,

двойником или антагонистом некоторых цитокинов. Так,

ношении опухолевых клеток, стимулирует гепатоциты

ИЛ,4 способен подавлять секрецию макрофагами ИЛ,1,

к синтезу различных белков плазмы. В последнее время

ИЛ,6, ФНО, повышать экспрессию антигенов HLA I и II

показано, что ИЛ,6 является ко,стимулятором Т,клеток

классов (как интерферон), усиливать пролиферацию

и тимоцитов, а также усиливает действие ИЛ,3, колоние,

Т,лимфоцитов и активированных зрелых Т,клеток. Та,

стимулирующих факторов, образование ЛАК,клеток под

ким образом, ИЛ,4 играет важную роль в развитии ал,

влиянием ИЛ,2 и ЕК,клеток при действии ИФН,γ. Моле,

лергических и противовоспалительных реакций. Уста,

кулами,аналогами ИЛ,6 являются: фактор стимуляции В,

новлено, что клетки большинства опухолей человека

клеток ВSF,2, ИНФ, β2, фактор роста гибридом/плазмо,

продуцируют ИЛ,4 и его рецепторы, которые отличают,

цитом (HPGF), фактор стимуляции гепатоцитов, макро,

ся высокой афинностью. Связывание ИЛ,4 с соответству,

фагально,гранулоцитарный индуцирующий фактор,2,

ющим рецептором приводит к подавлению роста опу,

фактор дифференцировки Т,клеток. Системное действие

холи. Механизм противоопухолевого действия ИЛ,4 не,

цитокина наиболее отчетливо проявляется при ряде па,

достаточно изучен. Полагают, что это может быть пря,

тологий: миеломы и плазмацитомы, болезни Кастельма,

мое антипролиферативное действие, обусловленное бло,

на, ревматоидном артрите, мезангиальном пролифера,

кадой клеточного цикла, или обусловлено его способ,

тивном гломерулонефрите, миксоме сердца. Клетки опу,

ностью снижать экспрессию некоторых цитокинов. Кро,

холей различных экспериментальных линий способны

ме того, допускается, что под его влиянием повышение

продуцировать ИЛ,6 и экспрессировать его рецепторы.

экспрессии антигенов HLA способствует развитию про,

Имеются данные о способности ИЛ,6 потенцировать

тивоопухолевого иммунного ответа. В настоящее время

рост клеток миеломы. Показано, что ИЛ,6 стимулирует

ИЛ,4 используется в основном при культивировании ден,

рост ряда экспериментальных опухолей: рака шейки

дритных клеток для получения противоопухолевых вак,

матки, почки, толстой кишки, молочной и предстатель,

цин. ИЛ,4 способствует созреванию дендритных клеток,

ной желез. Имеющиеся литературные данные указыва,

а вместе с другими цитокинами способствует повыше,

ют, что при большинстве злокачественных новообразо,

нию их антиген,презентирующей способности.

ваний выявляется увеличение уровня экспрессии ИЛ,6,

ИЛK5 – гомодимер с молекулярной массой 45–60 кДа,

что сопровождается неблагоприятным клиническим те,

продуцируется Т,хелперами 2,го класса. Основным его

чением заболевания. Влияние ИЛ,6 на опухолевую про,

действием является регуляция пролиферации и диффе,

грессию может осуществляться по следующим направ,

ренцировки эозинофилов, дифференцировки В,лимфо,

лениям:

цитов в плазматические клетки, повышение выработки

1) неоэкспрессия ИЛ,6 в опухолях, возникающих из

IgA. Эти исследования указывают на значительную роль

клеток в норме не продуцирующих ИЛ,6;

ИЛ,5 в аллергических реакциях и в противовоспалитель,

2) приобретение зависимости роста опухоли от ИЛ,6

ных процессах. Имеющиеся данные свидетельствуют о

по мере опухолевой прогрессии – отсутствие чувстви,

способности ИЛ,5 стимулировать цитотоксические

тельности:

Т,лимфоциты, участвовать в апоптозе, что позволяет

• паракринная регуляция (экспрессия рецептора ИЛ,6)

предполагать его возможную противоопухолевую актив,

• аутокринная регуляция.

ность. В подтверждении этого тезиса свидетельствует ряд

Понимание роли ИЛ,6 как ростового фактора стиму,

экспериментальных исследований о цитотоксическом

лировало фундаментальные исследования механизма

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 4, / 3 – 2003

1 3 5

З.Г. Кадагидзе

Practical oncology

передачи сигнала ИЛ,6 в опухолевых клетках. Важную

у ИЛ,10 трансгенных мышей опухоли более агрессив,

роль в механизме функционирования ИЛ,6 играет его

ны, а введение лимфоцитов от этих мышей способству,

рецептор, состоящий из 2 полипептидных цепей:α,цепь

ет ускорению роста опухоли. Полагают, что, подавляя Т,

– собственно ИЛ,6 или gp80 и трансдюсерная молекула

клеточный иммунный ответ, ИЛ,10 способствует стиму,

gp130. Последняя является общей для 6 различных ти,

ляции опухолевого роста. Однако в последнее время по,

пов цитокинов: ИЛ,6, ИЛ,11, кардиотрофина 1, онкоста,

явились данные о том, что эффект ИЛ,10 в отношении

тина М, цилиарного нейротропного фактора, лейкозин,

опухолевого роста не столь однозначен: так, показано

гибирующего фактора. Все эти цитокины, передающие

ингибирующее действие ИЛ,10 – продуцирующих опу,

сигнал через молекулу gp 130, относят к семейству ИЛ,6.

холевых клеток человека у бестимусных или иммуносуп,

Последовательность взаимодействия в передаче сигна,

рессивных мышей. Предполагается, что эффект зависит

ла ИЛ,6 внутрь клетки такова: связывание ИЛ,6 с α,це,

от состояния иммунокомпетентных клеток. Полученные

пью ИЛ,6,рецептора, присоединение полученного ком,

данные о способности ИЛ,10 влиять на антигенпрезен,

плекса к gp130, ковалентная гомодимеризация gp130 с

тирующую способность дендритных клеток могут быть

последующим внутрицитоплазматическим фосфорили,

использованы для повышения эффективности противо,

рованием различных субстратов. Представляет интерес

опухолевых вакцин.

изучение регуляторной роли gp130, так как на примере

ИЛK11 – 23 кДа, продуцируется фибробластами, яв,

множественной миеломы показано, что активация gp130

ляется плейотропным гемопоэтическим ростовым фак,

под влиянием ИЛ,6 способствует пролиферации злока,

тором, вызывающим пролиферацию ранних кроветвор,

чественных клеток и препятствует апоптозу [4]. Экспе,

ных предшественников. Большинство функций ИЛ,11

риментальные исследования по ингибированию росто,

аналогично ИЛ,6, так как они имеют общую рецептор,

вого сигнала ИЛ,6 с помощью МКА, блокирующих ди,

ную цепь – gp130. При добавлении в культуру ИЛ,11 спо,

меризацию, приводящее к подавлению опухолевого ро,

собствует созреванию ранних мегакариоцитов, диффе,

ста, позволяет рассматривать вопросы использования

ренцировке нейтрофилов. На модели трансгенных жи,

соответствующих МКА в противоопухолевой терапии.

вотных показано, что он может приводить к снижению

ИЛK7 – 25 кДа, продуцируется клетками костного моз,

эозинофилии, уменьшению продукции ИЛ,4, ИЛ,5 и ИЛ,

га, тимуса и макрофагами. Он играет важную роль в лим,

13, а также к подавлению функции Т,хелперов

фопоэзе, так как удаление гена ИЛ,7 приводит к разви,

2,го типа. Основное применение ИЛ,11 связано с его

тию тотальной лимфопении. Таким образом, ИЛ,7 явля,

способностью стимулировать восстановление и актив,

ется лимфопоэтином, способствующим росту и диффе,

ность тромбоцитов, нейтрофилов, т.е. как стимулятора

ренцировке ранних про,В, и пре,В,клеток, внутритимус,

гемопоэза. В экспериментальных исследованиях было

ных предшественников Т,лимфоцитов, а также в проли,

показано, что введение ИЛ,11 способствовало мегака,

ферации субпопуляций Т,клеток. Данные о возможной

риоцитопоэзу и тромбопоэзу, стимулировало плюропо,

роли ИЛ,7 в противоопухолевом иммунитете довольно

тентные стволовые клетки в костном мозге и перифе,

противоречивы. С одной стороны, ИЛ,7 усил ивает экс,

рической крови. Клинические исследования у больных,

прессию гена Bcl,2, являющегося ингибитором апоптоза.

получивших высокодозную химиотерапию и имевших

С другой стороны, трансфекция гена ИЛ,7 в различные

высокий риск развития тромбоцитопении, показали спо,

опухолевые клетки с последующей трансплантацией их

собность ИЛ,11 уменьшать количество тяжелых ослож,

животным приводила к подавлению опухолевого роста.

нений и снижать количество переливаний тромбоцитар,

ИЛK9 – 30 кДа, продуцируется Т,хелперами 2. По свое,

ной массы. Эффект лечения связан с использованной

му действию является синергистом других цитокинов –

дозой ИЛ,11: в исследованиях применяли от 25 до 100

ИЛ,1,2,4,5. Основным его эффектом считают активацию

мкг/кг, максимально переносимая доза (МПД) для чело,

цитотоксических клеток и повышение активности тучных

века составляет 75 мкг/кг в течение 14 дней. Чем выше

клеток. Именно эти свойства ИЛ,9 могут предполагать его

доза, тем быстрее увеличивалось число тромбоцитов

участие в противоопухолевом иммунитете, однако до на,

(при дозе 10 мкг/кг – на 76%, при дозе 75 мкг/кг – на

стоящего времени ни экспериментальных, ни клиничес,

185 % соответственно). Недостатком является достаточ,

ких данных об использовании ИД,9 в онкологии нет.

но высокая токсичность препарата, что пока ограничи,

ИЛK10 – 35–40 кДа, вырабатывается Т,хелперами

вает его применение в клинике.

1,го типа, моноцитами и цитотоксическими клетками.

ИЛK12 – состоит из 2 полипептидных цепей с моле,

ИЛ,10 является иммуносупрессивным цитокином: подав,

кулярной массой 40 и 35 кДа. ИЛ,12 продуцируется мак,

ляет пролиферацию и активность Т,клеток, продукцию

рофагами и антигенпрезентирующими клетками, таки,

синтеза ряда цитокинов, развитие гиперчувствительно,

ми как моноциты, дендритные клетки, активированны,

сти замедленного типа, снижает активность макрофагов

ми В,лимфоцитами при стимуляции бактериальными и

и моноцитов. В то же время ИЛ,10 стимулирует проли,

некоторыми другими продуктами. Являясь сильным про,

ферацию В,лимфоцитов и синтез IgM и IgA, пролифера,

воспалительным цитокином, ИЛ,12 индуцирует продук,

цию тимоцитов. Различные опухолевые клетки способ,

цию ряда других цитокинов: ИЛ,6, ИЛ,15, ИЛ,18,

ны продуцировать ИЛ,10, при этом отмечается негатив,

ФНО,α, ГМ,КСФ. В присутствии ИЛ,12 незрелые Т,лим,

ная роль ИЛ,10 для опухоленосителя. Например,

фоциты дифференцируются в Т,хелперы 1,го типа, по,

1 3 6

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 4, /3 – 2003

Practical oncology

З.Г. Кадагидзе

вышается продукция последними ИФН,γ. Под влиянием

остеосаркома и др.) способны продуцировать ИЛ,15, его

ИЛ,12 повышается активность ЕК,клеткок (их пролифе,

мРНК и рецепторы. В экспериментальных исследовани,

рация, дифференцировка), цитотоксических Т,лимфо,

ях показано, что использование МКА против ИЛ,15 при,

цитов, ускоряется процесс созревания и усиливаются ан,

водило к увеличению экспрессии антигенов HLA 1,го

тигенпрезентирующие свойства дендритных клеток,

класса, что указывает на отрицательную роль ИЛ,15 в

кроме того, он стимулирует дифференцировку и цито,

иммунологическом контроле опухолевого роста.

токсические способности антигенспецифических кил,

ИЛK18 – 18,3 кДа, был впервые выявлен как индуктор

леров, повышает иммунологическую память, способству,

ИФН,γ. Клонированный в 1995 г. ген ИЛ,18 подобен се,

ет активации В,лимфоцитов, является связующим зве,

мейству ИЛ,1, в связи с чем назван ИЛ,1 γ. В последую,

ном между врожденным и приобретенным иммунитетом.

щем было установлено, что он не связывается с рецеп,

Эти свойства ИЛ,12 предполагают его важную роль в

торами I типа ИЛ,1, в связи с чем он был переименован

противоопухолевом иммунитете. Данные предположе,

в ИЛ,18. Он продуцируется в основном макрофагами, а

ния подтверждаются и рядом экспериментальных дан,

также Т, и В,лимфоцитами, дендритными клетками, ос,

ных, где ИЛ,12 дефицитные линии гораздо более чув,

теобластами, купферовскими клетками. ИЛ,18 стимули,

ствительны к химическим канцерогенам и у них после

рует цитотоксическую активность ЕК,клеток, пролифе,

введения перевиваемых опухолевых клеток гораздо чаще

рацию Т,клеток, продукцию Т,клетками хелперами 1 ИЛ,

возникают метастазы [10]. Однако проведенная I фаза

12 и ИФН,γ, ГМ,КСФ, снижает продукцию ИЛ,10, усили,

клинических испытаний по системному применению

вает FasL,опосредованную цитотоксичность CD4 + T , и

ИЛ,12 у больных с различными злокачественными опу,

ЕК,клеток. Уровень сывороточного ИЛ,18 значительно

холями выявила его значительную токсичность, усугуб,

повышается при некоторых формах гемобластозов че,

ляющуюся достаточно длительным периодом его полу,

ловека (миелоидном лейкозе, Т,лимфомах), а также при

распада (от 9 до 12 ч). Уменьшение же дозы ИЛ,12 или

некоторых солидных опухолях, причем имеются данные

увеличение периодов между его введениями приводило

о прогностическом значении экспрессии ИЛ,18. Роль

к снижению противоопухолевого иммунного ответа и

ИЛ,18 в противоопухолевом иммунитете довольно ши,

эффекта терапии. Исследования по II фазе у больных

роко исследована на экспериментальных моделях, где

распространенным раком почки и яичников выявили

показана его способность подавлять рост опухолей у

клинически значимый эффект только у 7% и 4% соот,

мышей. Полагают, что эффект осуществляется посред,

ветственно. Полагают, что токсичность препарата зави,

ством стимуляции на первом этапе неспецифического

сит от индуцируемой ИЛ,12 продукции ИЛ,10.

(ЕК), а затем посредством развития специфического (ци,

Способность ИЛ,12 повышать антигенпрезентирую,

тотоксические Т,лимфоциты) иммунного ответа. В то же

щую активность дендритных клеток в настоящее время

время отсутствие противоопухолевого эффекта ИЛ,18 у

активно используется для создания противоопухолевых

бестимусных мышей с некоторыми опухолями челове,

вакцин, где в качестве антигенов используются различ,

ка свидетельствует о недостаточности одного неспеци,

ные пептиды опухолевых клеток. Клинические исследо,

фического иммунного ответа для подавления опухоле,

вания пока малочисленны, но у большинства больных

вого роста. ИЛ,18 – экспрессирующие опухолевые клет,

отмечается увеличение опухолеспецифических цитоток,

ки, обладают низкой активностью, растут значительно

сических Т,лимфоцитов, коррелирующее с клиническим

медленнее, чем контрольные, что объясняют продукци,

эффектом. Основным направлением клинических иссле,

ей ими ИФН, γ. Определенный интерес представляют

дований вакцин является подбор дозы и режима исполь,

данные об одновременном применении ИЛ,18 и ИЛ,12,

зования ИЛ,12 с целью уменьшения индукции ИЛ,10 и

которое приводило к значительному подавлению опу,

достижения максимальной стимуляции цитотоксичес,

холевого роста, причем исследование механизма про,

ких клеток.

тивоопухолевого эффекта показало, что у 70% животных

ИЛK15 впервые был идентифицирован по своему био,

отмечалось ингибирование ангиогенеза. Гистологичес,

логическому действию – способности стимулировать

кие исследования регрессирующих опухолей выявили

пролиферацию Т,клеточных клонов. По многим своим

очаги интенсивного некроза с плотным инфильтратом

свойствам он близок к ИЛ,12, но в отличие от последне,

полиморфноядерных клеток. Комбинация этих цитоки,

го, продуцируемого только активированными Т,клетка,

нов оказалась высокотоксична, но даже снижение доз

ми, ИЛ,15 вырабатывается многими типами клеток: мак,

препаратов (0,2 мкг для ИЛ,18 и 0,01 мкг для ИЛ,12) со,

рофагами/моноцитами, дендритными клетками, керати,

провождалось значительным подавлением опухолевого

ноцитами, эпителиальными клетками. ИЛ,15 стимули,

роста [7]. Очень важным следует считать данные о том,

рует дифференцировку цитотоксических Т,лимфоцитов,

что противоопухолевый эффект ИЛ,18 гораздо сильнее

ЕК,клеток. Наиболее важным его свойством является

проявляется при лечении высокоиммуногенных опухо,

содействие пролиферации и длительности выживания

лей. При слабоиммуногенных опухолях эффект дости,

CD8+ Т,клеток памяти (но не CD4 + Т,клеток). Таким об,

гается только при введении цитокина до или сразу пос,

разом ИЛ,15 является ростовым фактором и антиген,

ле трансплантации опухолевых клеток. Таким образом,

независимым активатором CD8 + Т,клеток памяти [12].

встает вопрос, будет ли ИЛ,18 эффективен против сла,

Опухолевые клетки различного гистогенеза (меланома,

боиммуногенных опухолей человека.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 4, / 3 – 2003

1 3 7

З.Г. Кадагидзе

Practical oncology

Фактор некроза опухолей – ФНО – занимает

Способность цитокинов, входящих в семейство

особое место среди цитокинов. Свое название он по,

ФНО, индуцировать апоптоз различна. Наиболее ак,

лучил в связи со способностью вызывать геморраги,

тивным в отношении целого ряда опухолевых клеток

ческий некроз некоторых опухолей у эксперименталь,

является TRAIL, причем дозы, вызывающие гибель кле,

ных животных. Позднее было установлено, что ФНО

ток, не являются высокотоксичными. Тем не менее,

– это целое семейство цитокинов, осуществляющих

существуют клеточные линии, причем в пределах од,

свои функции через соответствующее семейство кле,

ной и той же нозологической формы, которые могут

точных рецепторов. В это семейство входят лимфо,

быть как чувствительными, так и резистентными к

токсины α и β, Fas,лиганд, мембранные молекулы

TRAIL, и этот эффект не связан с экспрессируемыми

CD40 и CD30, Р,75 рецептор нейротрофина, ФНО,свя,

рецепторами для TRAIL. Оказалось, что некоторые

занный апоптоз,индуцирующий лиганд (TRAIL) и др.

противоопухолевые препараты (доксорубицин, цис,

Продуцентами этой группы цитокинов являются ак,

платин) могут повышать чувствительность опухолевых

тивированные мононуклеарные фагоциты, эндотели,

клеток к апоптотическому действию TRAIL. При этом

альные клетки, антигенстимулированные Т,клетки

не отмечается модификации экспрессии или локали,

(СD4+ и CD8+), активированные ЕК,клетки. Биологи,

зации рецепторов TRAIL на клетках. Одним из возмож,

ческие свойства ФНО чрезвычайно разнообразны и

ных механизмов повышения чувствительности клеток

зависят от преобладания того или иного цитокина из

к TRAIL химиопрепаратами считается активация про,

его семейства. Основными являются: стимуляция про,

каспазы 8, приводящая к каспаз,зависимому апопто,

дукции ИЛ,1, ИЛ,6 и самого ФНО, стимуляция процес,

зу. Эти исследования представляют интерес для раз,

сов адгезии, антителообразования В,клетками, индук,

работки протоколов с использованием химиопрепа,

ция колониеобразующих факторов эндотелиальными

ратов и TRAIL для лечения высокорезистентных опу,

клетками и фибробластами, ко,стимуляция Т,клеточ,

холей [9].

ной активации и ЕК,клеток. Входящие в семейство Fas,

Клиническое применение ФНО ограничено его вы,

лиганд TRAIL индуцируют апоптоз, а лимфотоксины

сокой токсичностью, поэтому основные усилия направ,

α и β играют важную роль в развитии лимфоидных

лены на разработку методов, улучшающих переноси,

органов. Выключение генов лимфотоксинов у мышей

мость подобного лечения. Одним из таких методов яв,

приводит к подавлению развития лимфатических уз,

ляется регионарная перфузия ФНО больным с локали,

лов, пейеровых бляшек, формирования зародышевых

зацией опухоли на конечностях; введение больным ме,

центров при иммунном ответе. ФНО,α влияет на про,

ланомой и саркомой мягких тканей ФНО в дозах до 0,2

цессы кроветворения, подавляя эритро,, миело, и лим,

мг в течение определенного времени (от нескольких

фопоэз, однако, на фоне подавленного кроветворения

часов до суток) в изолированную конечность самостоя,

проявляется стимулирующее действие ФНО, α. Введе,

тельно или в комбинации с интерфероном, α и химио,

ние ФНО может защищать мышей от летальных доз

препаратами. Другой подход заключается в использова,

облучения: применение его через 24 ч после облуче,

нии менее токсичных представителей семейства ФНО, в

ния снижает гибель мышей до 40% по сравнению с 75%

частности TRAIL.

в контроле. Индукция апоптоза и клеточной смерти

Исследование динамики иммунологических показа,

цитокинами семейства ФНО является фундаменталь,

телей у больных, получавших ФНО посредством 24,ча,

ной для использования их в лечении опухолей. Кроме

совой инфузии, выявило, что сразу после введения пре,

возможности непосредственно вызывать цитолиз,

парата значительно снижается количество ЕК, продук,

ФНО также усиливает экспрессию на клеточной по,

ция ИЛ,1, пролиферативная активность лимфоцитов.

верхности антигенов гистосовместимости ΙΙ класса и

По,видимому, при введении ФНО происходит перерас,

опухолеассоциированных антигенов, способствуя тем

пределение иммунокомпетентных клеток, уходящих из

самым развитию более интенсивного иммунного от,

периферической крови в лимфатические узлы, где, по

вета на опухоль.

всей видимости, они активируются, так как уже через

Эффект ФНО в значительной мере зависит от исполь,

48 ч все указанные показатели повышаются, превосходя

зуемой дозы. При введении животным опухолевых кле,

исходный уровень.

ток, трансфецированных геном ФНО, α, защита от опу,

Заключение

холевого роста осуществлялась только при использова,

нии клеток, продуцирующих умеренное количество

Как видно из приведенных данных, продукция

ФНО. Слабо продуцирующие клетки пролиферировали

ряда цитокинов обычно сопровождает развитие им,

и образовывали опухоль, а введение клеток, интенсивно

мунного ответа, воспалительных реакций, процес,

продуцирующих ФНО, приводило к гибели животных в

сов гемопоэза. В то же время чрезвычайно сложно

результате токсичности самого ФНО. В литературе име,

предсказать развитие той или иной реакции орга,

ются данные о модифицирующем действии ФНО в оп,

низма на действие цитокинов. Связано это с рядом

ределенных концентрациях на чувствительность опухо,

причин:

левых клеток к цитотоксическому действию противоопу,

1) некоторые типы реакций организма обеспечива,

холевых препаратов.

ются активностью двух или более цитокинов, и для осу,

1 3 8

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 4, /3 – 2003

Practical oncology

З.Г. Кадагидзе

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 4, / 3 – 2003

1 3 9