- •Молекулярно-генетичний метод
- •Лекція № 1. Тема: Медична генетика як наука
- •Лекція № 2. Тема: механізми розвитку спадкових хвороб
- •Ген → Білок (Фермент) → Біохімічна реакція → Ознака захворювання
- •Лекція № 3. Тема: Хромосомні хвороби людини
- •Лекція № 4. Тема: генні хвороби людини
- •Лекція № 5. Тема: Генетика онкозахворювань.
- •Лекція № 6.
- •Лекція № 7. Тема: Популяційно-статистичний метод в медичній генетиці
- •Лекція № 8. Тема: Профілактика і лікування генетичних хвороб
Лекція № 6.
Тема: Імунологічний метод в медичній генетиці
1. Успадкування груп крові системи АВ0.
2. Успадкування груп крові системи резус-фактор.
3. Несумісність матері і плоду за групами крові і резус-фактором.
4. Селективне значення груп крові.
1. Группы крови определяются антигеном, содержащим липидную и белковую части, которые находятся на поверхности эритроцита. Белковая часть антигена контролируется геном, который работает на ранних этапах развития эритроцита. Антигены специфичны для каждой группы крови. В системе групп крови АВ0 на поверхности эритроцитов формируются два антигена под контролем генных аллелей IA IB и существует третья аллель I0, которая не контролирует синтез антигена. Таким образом, группы крови по системе АВ0 наследуются по типу множественного аллелизма. Множественный аллелизм – это явление, при котором в популяции присутствуют более чем два аллеля одного гена. Возникновение множественных аллелей обуславливается многократным мутированием одного и того же локуса в хромосоме. Ген группы крови системы АВ0 представлен тремя аллелями IA, IB, I0 . При этом аллели IA и IB являются доминантными по отношению к аллелю I0, но между собой эти аллели находятся в равном положении. Гены группы крови системы АВ0 находятся в одном локусе двух гомологичных хромосом, в длинном плече 9-й хромосомы. Поэтому, каждый человек может содержать в своем генотипе только по два аллеля данного локуса (по одному в каждой из гомологов 9-й хромосомы).
В зависимости от характера реакции между эритроцитами и плазмой крови всех людей делят на четыре группы (табл. 1). Эти реакции проходят между белковыми веществами эритроцитов – агглютиногенами и белками сыворотки крови – агглютининами. Выделяют эритроцитарные факторы IA и IB и плазменные α и β. Агглютинин α склеивает эритроциты, содержащие агглютиноген IA , а агглютинин β – эритроциты, содержащие фактор IB . Так же в эритроцитах может находиться и третий агглютиноген I0, который себя не проявляет в присутствии IB и IA.
Таблица1.
Группы крови системы АВ0
Группа крови |
Антиген |
Генотип |
Антитела |
I |
0 |
I0 I0 |
α β |
II |
А |
IA IA или IA I0 |
β |
III |
В |
IB IB или IB I0 |
α |
IV |
АВ |
IA IB |
0 |
При взаимодействии антигена с антителом происходит агглютинация, что может привести к закупорке сосудов и смерти человека. Если в геноме человека имеются аллели IA и IB, тогда у него синтезируются антигены А или В. При этом в том же организме образуются антитела против антигенов А или В. Если аллели А или В отсутствуют, тогда возникают антитела α против антигена А и β против антигена В.
Группы крови, содержащие антиген А, неоднородны. В этой группе различают три подгруппы – А1, А2, А3. Каждый из генов, контролирующих эти антигены, может занимать один и тот же локус хромосомы. Аллель А1 доминирует над А2 и А3. А2 доминирует над А3. Антиген А3 встречается очень редко. Поэтому, обычно выделяют две подгруппы в группе А и соответственно в АВ. А1 составляет около ¾, А2 – ¼ .
Таким образом, по эритроцитарным факторам выделяют четыре группы крови в системе АВ0. I (0) группе крови соответствует генотип I0I0, II (А) – генотипы IAIA или IA I0, III (В) - IBIB или IBI0 и IV(АВ) - IAIB. Отсюда видно, что лица II (А) группы могут продуцировать гаметы, содержащие только антиген IA, если они гомозиготные и антигены IA или I0, если гетерозиготные. Таким же образом продуцируют гаметы и лица с III (В) группой крови, но их гаметы будут содержать антиген IB. Лица I (0) группы могут продуцировать только антиген I0 , а лица IV(АВ) – антигены IA и IB [4, 8, 15].
Серологически отличить гомозиготы IA IA и IB IB от гетерозигот IA I0 и IB I0 не возможно. Их можно отличить по анализу групп крови детей (табл. 2.)
Таблица 2.
Группы крови у потомков, в зависимости от групп крови у родителей
Группа крови и генотип отца |
Группа крови и генотип матери |
I (0) |
II (А) |
III (В) |
IV(АВ) |
I0 I0 |
IA IA и IAI0 |
IB IB и IB I0 |
IA IB | ||
I (0) I0I0 |
I0 I0 |
I0I0 |
IA I0, I0 I0 |
IBI0, I0 I0 |
IAI0, IBI0 |
II (А) IAIA, IAI0 |
IAI0 |
IAI0, I0 I0 |
IAIA, IAI0, I0I0 |
IAIB, IBI0, I0I0, IAI0 |
IAIA, IAIB, IA I0, IBI0 |
III (В) IBIB, IB I0 |
IBI0 |
IBI0, I0I0 |
IAIB, IAI0, IBI0, I0 I0 |
IBIB, IBI0, I0I0 |
IAIB, IBIB, IAI0, IBI0 |
IV(АВ) IAIB |
I0I0 |
IA I0, IBI0 |
IAIA, IAI0, IAIB, IBI0 |
IAIB, IAI0, IBIB, IBI0 |
IAIA, IAIB, IBIB |
2. Система резус-фактор у человека наследуется по типу полного доминирования, в соответствии с законами Менделя. Ген резус-фактора представлен двумя аллелями: доминантным (Rh+) и рецессивным (rh-). Резус-положительные люди содержат в гомо- и гетерозиготном состоянии резус-фактор (Rh+Rh+ или Rh+rh-), резус-отрицательные имеют генотип rh- rh- (табл. 3). Резус-положительные родители могут иметь детей как резус-положительных, так и резус-отрицательных. У резус-отрицательных родителей рождение ребенка с наличием резус-фактора не возможно.
Таблица 3.
Резус-фактор у потомков в зависимости от генотипов родителей
Генотип отца |
Генотип матери |
Возможные генотипы детей |
Rh+ Rh+ |
Rh+ Rh+ |
Rh+ Rh+ |
Rh+ rh- |
Rh+ rh- |
Rh+ Rh+, Rh+ rh-, rh- rh- |
rh- rh- |
rh- rh- |
rh- rh- |
Rh+ rh- |
Rh+ Rh+ |
Rh+ Rh+, Rh+ rh- |
Rh+ Rh+ |
rh- rh- |
Rh+ rh- |
Rh+ rh- |
rh- rh- |
Rh+ rh-, rh- rh- |
Среди людей европейского населения 85% на поверхности эритроцитов несут резус-фактор, а у 15% - он отсутствует.
3. На стадии внутриутробного развития процесс отбора протекает достаточно интенсивно. Даже при том условии, что в цивилизованных странах в настоящее время уделяется много внимания мероприятиям по охране беременности. Установлено, что 15-25% зигот, эмбрионов или плодов погибает. Во многих случаях эта гибель связана с хромосомными абберациями и это проявляется в возникновении хромосомных аномалий. В других случаях нарушения менее выражены. Это может быть связано с несовместимостью матери и плода по группам крови АВ0 или резус-фактору (около 5%).
Различия людей по резус-фактору может привести к опасному обменному взаимодействию между матерью и плодом. При резус-несовместимости плода и матери у ребенка развивается гемолитическая желтуха. Заболевание возникает у ребенка при резус-несовместимости крови матери и отца, когда мать – резус-отрицательная, а отец – резус-положительный. В этом случае плод может наследовать резус-фактор от резус-положительного отца.
Резус-фактор плода проникает через плаценту в кровоток резус-отрицательной матери. Это происходит во время родов, когда плацента разрывается. Вероятность такого попадания 1:10. Организм матери вырабатывает антитела против резус-положительных антигенных белков эритроцитов плода, которые, попадая через плаценту резус-положительного плода, разрушают его эритроциты с последующим развитием анемии и накоплением желтого пигмента – билирубина.
Продукты распада гемоглобина – билирубин и другие – наводняют организм, билирубин, не успевая обезвреживаться, не выводится из организма, а откладываясь в тканях, вызывает желтуху. Он откладывается и в ядрах нервных клеток (ядерная желтуха), отчего эти дети могут погибнуть, если во время не сделать обменное переливание крови.
Чаще гемолитическая желтуха развивается у детей, родившихся от второй, третьей и последующих беременностей, а также родившихся от беременности, которой предшествовали аборты. Так как содержание антител в организме матери нарастает от беременности к беременности. Гемолитическая желтуха может развиваться и у ребенка родившегося от первой беременности, если матери прежде делали переливание крови без учета резус-фактора.
В случаи повторной беременности женщине, у которой перед этим была резус-конфликтная беременность, подсаживают лоскут кожи от мужа. Пересаженная кожа, играет роль отвлекающего иммунологического фактора. При этом гуморальные антитела фиксируются на клетках трансплантата и этим воспроизводится эффект десенсибилизации.
Антитела против резус-фактора можно получить, иммунизируя резус-отрицательного мужчину резус-положительными эритроцитами. Затем его сыворотку, содержащую антирезусные антитела, вводят резус-отрицательной женщине сразу же после родов.
Гемолитическая болезнь новорожденных может возникнуть и при несовместимости крови матери и плода по группам крови системы АВ0. Так же известно, что АВ0 – несовместимость плода и матери оказывают влияние и на исход беременности. Несовместимость супругов по группам крови снижает количество успешных зачатий. Показатель плодовитости при АВ0 – несовместимости у супругов снижается на 9-10%.
По данным Д. Аллана, в иммунологически несовместимых браках среднее количество детей меньше, чем в браках иммунологически совместимых. По статистическим данным 10% супружеских пар бесплодны, из них 1/5 часть в результате иммунологической несовместимости.
В организме матери с I(0) группой крови имеются естественные антитела против антигенов А и В, локализованных не только в эритроцитах, но и в клетках других тканей плода, в том числе и в клетках плаценты, которая большей частью имеет генотип плода. Присутствие генов А и В обуславливает наличие в эритроцитах антигенов А и В, а их отсутствие приводит к появлению антител А и В в сыворотке крови.
Если антиген А или В, содержащийся в эритроцитах, встречается с антигеном А или В, содержащимся в сыворотке, то наблюдается склеивание эритроцитов. В норме этого не происходит, так как в крови отсутствуют антитела, способные склеивать собственные эритроциты (антигены).
У матерей I (0) группы крови дети II (А) группы рождаются довольно редко и часто с различными врожденными дефектами. Если мать II (А) группы, а плод I (0), то рождаемость будет очень высокой, так как тут нет несовместимости. Определенный дефицит наблюдается и у супружеских пар при I (0) группе крови матери и III (В) отца. Учитывая вышеизложенное, можно было бы ожидать увеличение частоты генов I0 в популяции и уменьшение IА и IВ. Однако лица II (А) группы более плодовиты, поэтому и поддерживается определенное равновесие между генами группы крови АВ0.
4. Вскоре после открытия групп крови по системе АВ0 учеными были высказаны предположения об ассоциации антигенов групп крови с определенными заболеваниями. В настоящее время продемонстрирована ассоциация групп крови АВ0 с очень многими заболеваниями.
Например, в Азии превалирует III (В) группа крови, что обусловлено большой стойкостью лиц этой группы к чуме по сравнению с лицами II (А) и I (0) групп. С групповой принадлежностью связана предрасположенность и устойчивость к вирусным заболеваниям. Так, азиатским гриппом болеют чаще лица I (0) группы, чем II (А). Инфекционные заболевания оказывают специфическое воздействие на иммунный ответ организма. Если группы крови АВ0 влияют на иммунный ответ, то отбор, возникающий из-за дифференциальной восприимчивости к инфекционным заболеваниям, может привести к дифференциальной детской и юношеской смертности. Например, вирус оспы имеет общий антиген (или очень похожий) с антигеном эритроцитов группы А. Палочка чумы имеет общий антиген с эритроцитами группы 0. Это было подтверждено естественным экспериментом. В Западной Бенгалии из 106 человек, заболевших оспой, больше 50% оказались лицами II (А) группы крови, тогда как в этой популяции данная группа крови встречается с частотой 25%. При вакцинации против оспы реакция на вторую прививку была у детей II (А) и IV(АВ) групп крови, так как у них после первой прививки иммунитета не осталось.
Рак желудка чаще бывает у лиц II (А) группы, а язвенная болезнь – у лиц I (0) группы – несекреторов. Несекреторы не способны нейтрализовать пищевые токсины и другие вещества. Есть указания, что такие заболевания как воспаление легких, цирроз печени, рак пищевода и поджелудочной железы, опухоли гипофиза и слюнных желез, чаще бывают у лиц II (А) группы, а бронхиальная астма, туберкулез легких – у лиц III (В) группы. Полиомиелитом и гипотрофией чаще болеют лица IV (АВ) группы. Женщины IV (АВ) группы, страдающие злокачественными опухолями, труднее поддаются химиотерапии.
Известно несколько групп сцепления, связанных с группами крови АВ0. Так, аллергия, фенилкетонурия, болезнь Фридрайха и рыжий цвет волос сцеплены с группами крови АВ0.
Есть указания, что у женщин II (А) группы крови возникновение хорионэпителиомы наблюдается в 10 раз чаще в тех случаях, когда у мужа I (0) группа крови, чем тогда, когда у него II (А) группа.
Уровень VIII фактора свертываемости крови у лиц I (0) группы ниже, чем у других лиц, особенно II (А) группы. Поэтому тромбозы чаще встречаются у лиц II (А) группы крови. Среди больных язвой двенадцатиперстной кишки частота группы I (0) на 17% выше, чем среди остального населения, среди больных язвой желудка – на 25%. У больных пернициозной анемией группа II (А) встречается на 13%, а среди больных диабетом – на 8% чаще, чем среди остального населения. Лица с группой крови II (А) на 25% чаще заболевают раком желудка, чем с группой крови III (В), IV (АВ) и I (0).
Связь с группами крови установлено для ревматизма и гипертонии. Лица I (0) группы редко болеют ревматизмом и гипертонией. Хотя это ассоциация, возможно, повышает вероятность достижения носителями этой группы пожилого возраста, она вряд ли оказывает влияние на естественный отбор, поскольку ревматизм, как правило, поражает людей среднего и более старшего возраста. Обнаруженные корреляции групп крови системы АВ0 с заболеваниями демонстрируют фундаментальное влияние антигенов этой системы на физиологию организма.
С группами крови связывают также особенности телосложения. Ученые Колорадского университета установили, что у мужчин I (0) группы лицо, как правило, более вытянуто, чем у лиц мужского пола II (А) группы. Женщины II (А) группы обычно более полные, чем женщины III (В) или I (0) группы. Лица IV (АВ) группы часто имеют длинные конечности, вытянутое лицо и овальную форму головы.
Некоторые авторы приходят к заключению, что в условиях современной цивилизации лица с группой крови I (0 ) являются наиболее, а лица с группой крови II (А) наименее приспособленными к сложившимся условиям жизни.