Лекція № 2. Тема: механізми розвитку спадкових хвороб

 

1. Механізми розвитку спадкових хвороб.

2. Фактори, які викликають спадкові хвороби.

1. Генетичні аномалії у людини виникають унаслідок генних, геномних або хромосомних мутацій. Мутації можуть зачіпати як соматичні, так і статеві клітини; вони виникають в результаті числових або структурних змін хромосом або їх поєднанні. Ряд мутацій викликається генетичними рекомбінаціями при кросинговері, недосконалістю процесів репарації, у результаті помилок біосинтезу білків і нуклеїнових кислот.

Мутації геномів обумовлені зміною числа хромосом в клітках організму. Чисельні порушення можуть полягати в зміні плоїдності хромосомного набору і у відхиленні числа хромосом від диплоїдного за кожною їх парою у бік зменшення (моносомія) або збільшення (трисомія або інші види полісомії). У людини поліплоїдія зазвичай з життям не сумісна, хоча при вивченні ембріонів, що спонтанно абортували, або плодів і мертвонароджених, випадки поліплоїдії зустрічаються не так вже рідко. Сумісною з життям є трисомія або моносомія за тією або іншою хромосомою. При цьому порушується збалансований набір хромосом, що приводить до розвитку хвороби. Чим більше хромосома, тим більше інформації в ній закладено. Тому зміна кількості великих хромосом в каріотипі приводить до великих порушень в будові і обміні речовин організму, які зазвичай з життям несумісні. Такі зиготи не розвиваються, або плід, що розвивається, гине на ранніх стадіях розвитку, що супроводиться спонтанним абортом, або викиднем. Найбільш вивченими і сумісними з життям є зміни кількості статевих хромосом і 21-ої хромосоми.

Серед структурних порушень можуть зустрічатися: а) транслокації - поломки двох або більше хромосом з подальшим переміщенням фрагментів з однієї хромосоми на іншу; б) делеції – втрата частини хромосоми; у) інверсії – поворот на 180⁰ поламаної ділянки хромосоми; г) дуплікації – додаткові ділянки хромосомного матеріалу на одній із хромосом або у вигляді самостійного хромосомного фрагмента; д) ізохромосоми – хромосоми з двома генетично однаковими плечима, які утворилися в результаті поперечного, а не подовжнього розщеплювання центромери.

Інколи в організмі зустрічаються клітини з різними каріотипами. Таке поєднання каріотипів в організмі називається мозаїцизмом. У людини найчастіше мозаїчні форми зустрічаються у системі статевих хромосом.

Каріотип людини є збалансованою системою хромосом, яка пройшла звичайний еволюційний шлях. У ході історичного розвитку виробилися складні і досконалі механізми, що забезпечують постійність кількості хромосом  в безперервному ряді поколінь. До них, насамперед, належать мітоз, мейоз і запліднення. Але інколи під час цих процесів виникають спонтанні порушення, які спотворюють функціонування цілісної системи клітини.

Одним з механізмів виникнення аномалії числа хромосом  є нерозходження. Хромосоми, які в нормі повинні розділитися під час поділу клітини, залишаються сполученими разом і в анафазі спрямовуються до одного з полюсів веретена поділу. Це може статися в ході мітотичного поділу, але частіше спостерігається під час 1-го або 2-го мейозу в гонадах одного із батьків.

Соматичне нерозходження в клітинах, що мітотично діляться, на ранніх стадіях дроблення зиготи може приводити до розвитку організмів-мозаїків, тіло яких складається з клітин з різними каріотипами. Мозаїцизм виявляється досить часто при чисельних аномаліях як статевих хромосом, так і аутосом.  Нерозходження може спостерігатися за будь-якою парою гомологічних аутосом, а також за статевими хромосомами. Проте добре відомо, що нерозходження під час овогенезу виявляється частіше, ніж нерозходження під час сперматогенезу. Другим механізмом, що обумовлює мутації геномів, є втрата окремої хромосоми унаслідок анафазного відставання під час їх розходження. При цьому одна хромосома може відставати від всіх інших.

Третім механізмом є поліплоідизація. При цьому в кожній клітині геном цілком представлений більш ніж двічі. Триплодія виникає унаслідок помилок при утворенні статевих клітин. Причиною триплодії може бути подвійне запліднення або відсутність першого мейотичного поділу овоциту.

Структурні перебудови хромосом, якого б вигляду вони не були, викликають порушення розвитку організму унаслідок або недоліку частки матеріалу за даноюй хромосомою (часткова моносомія) або його надлишку (часткова трисомія). До часткової моносомії можуть привести прості делеції всього плеча, інтерстиціальні і кінцеві (термінальні) делеції. В разі кінцевих делецій обох плечей хромосома може стати кільцем. Такі події можуть статися на будь-якому етапі гаметогенезу, у тому числі після завершення статевою клітиною обох мейотичних поділів. До аналогічного результату – часткової моносомії (або трисомії) – можуть привести наявні в організмі батька збалансовані перебудови типа інверсій, реципрокних і робертсоновських транслокацій. Це є результатом формування незбалансованої гамети. Часткові трисомії також виникають двояко. Це можуть бути виниклі de novo дуплікації того або іншого сегменту. Але найчастіше вони є успадкованими від фенотипічно нормальних батьків – носіїв збалансованих транслокацій або інверсій у результаті попадання в гамету хромосоми, незбалансованої у бік надлишку матеріалу.

Порізно часткові моносомії або трисомії зустрічаються рідше, ніж в комбінації, коли людина одночасно має часткову моносомію за однією хромосомою і часткову трисомію за іншою. Таке трапляється при реципрокних транслокаціях і при незбалансованих транслокаціях типа злиття двох хромосом.

Генними мутаціями є структурні зміни функціональних ділянок ДНК. Це приводить до зміни послідовності нуклеотидного складу, до порушення прочитування спадкової інформації при синтезі іРНК, синтезу поліпептидних ланцюгів білкових молекул, структурних, транспортних білків або білків-ферментів. Під час генних мутацій відбуваються наступні зміни молекул ДНК:

1. Заміна однієї аналогічної азотистої основи іншою (пуринової – пуриновою, А↔Г, або піримідинової піримідиновою, Т↔Ц) називаються транзиціями. Заміна пуринової основи піримідиновою (А↔Т, А↔Ц, Г↔Т, Г↔Ц) називається трансверсією. Такі мутації найчастіше виникають спонтанно.

2. Зміна числа нуклеотидів (вставки нової послідовності в молекулу ДНК, дуплікація – подвоєння певної ділянки молекули ДНК, делеція – втрата одного або декількох нуклеотидів). Якщо ці зміни стосуються нуклеотида, то змінюється послідовність включення амінокислот в поліпептиді. Якщо усередині гена при цьому утворюються триплети-термінатори, які не кодують амінокислот, то відбувається обрив синтезу поліпептидного ланцюга.

3. Інверсії – поворот ділянки ДНК на 180°.

4. Транслокація – перенесення однієї ділянки ДНК на іншу.

5. Транспозиція – впровадження в геном різноманітних «стрибаючих» генів (транспозонів) або вірусів і вірусоподібних елементів.

6. Мутацію може викликати хімічна модифікація азотистої основи (метилування, дезамінування, гідратація, навішування винільного угрупування, утворення піримідинових димерів), однонитчатий або двунитчатий розрив ДНК, утворення поперечних зшивань ДНК-ДНК, ДНК-РНК, ДНК-білок і деякі інші зміни структури ДНК або РНК. Нерепарируємі ж пошкодження можуть привести до мутацій. Інколи первинне пошкодження ДНК виникає в ході репарації (наприклад, неправильне спаровування азотистих основ) і, прориваючись крізь багаточисельні рівні антимутаційних бар'єрів клітини і організму, реалізується в мутацію. У клітині є декілька захисних систем, що перешкоджають розвитку первинного пошкодження ДНК і реалізації його в мутацію. Перш за все, це система антиоксидантного захисту, який знижує концентрацію вільних радикалів в клітині. Сюди входять різні ферменти (каталаза, різні супероксиддизмутази і інші), ендогенні і екзогенні антиоксиданти і антирадикальні з'єднання. Ця система антиоксидантного захисту оберігає генетично важливі молекули від пошкодження вільними радикалами і іншими хімічно-активними з'єднаннями.

Генні мутації зазвичай не супроводяться зміною форми хромосом, тому в світловому мікроскопі їх виявити неможливо. Вони виявляються в зміні ознак організму (фенотипі) унаслідок синтезу змінених білків ферментів та структурних або регуляторних білків. В результаті мутації активність ферменту може змінитися – підвищуватися або знижуватися. Ступінь зміни активності ферменту залежить від місця мутації у відповідному гені і величині дефекту. Тому в клінічній картині вираженість спадкових захворювань завжди різна, хоча дефектний ген один і той же.

Крім того, спостерігається різна вираженість нормального і зміненого (мутанта) алеля певного гена. У людини набір хромосом і відповідно генів диплоїдний. Мутації зазвичай зачіпають один з двох алелів одного і того ж гена. В результаті виникає гетерозиготність. Фенотип таких гетерозигот визначається взаємодією відповідних алелів і генетичного або епігенетичного поля, що створюється всіма іншими генами у взаємодії з середою. Більшість генних захворювань виникають в результаті порушення обміну речовин. Такі спадкові захворювання називаються молекулярними. Механізм їх розвитку відбувається за схемою: