Фолиевая кислота (Фолацин. Витамин в9. Витамин Вс).

Химическое строение и свойства. Витамин обнаружили в 1930 г., когда было показано, что люди с определенным типом мегалобластической анемии могли быть излечены принятием в пищу дрожжей или экстракта печени. В 1941 г. фолиевая кислота была выделена из зеленых листьев (от лат. folium – лист, отсюда и название витамина). Витамином В_С это соединение назвали из-за его способности излечивать анемию у цыплят (от англ. сhicken –цыпленок).

Витамин состоит из трех компонентов: гетероциклического остатка птеридина, парааминобензойной кислоты (ПАБК), которая может самостоятельно регулировать рост многих бактерий, и глутаминовой кислоты (несколько остатков). В организме человека птеридиновое кольцо не синтезируется, поэтому удовлетворение потребности в фолацине полностью зависит от его поступления с пищей.

Фолиевая кислота

Фолиевая кислота плохо растворима в воде и органических растворителях, но хорошо в щелочных растворах. Разрушается под действием света, при обработке и консервировании овощей.

Метаболизм. Витамин В₉ , всасываясь в тонком кишечнике, восстанавливается в энтероцитах до тетрагидрофолиевой кислоты (ТГФК) и N⁵-метил-ТГФК. В крови основное количество витамина входит в состав эритроцитов. Депонируется он в печени, почках и слизистой оболочке кишечника.

В клетках организма фолиевая кислота восстанавливается в активную форму – ТГФК – с помощью NADPH^.H⁺ -зависимых ферментов: фолатредуктазы (1) и дигидрофолатредуктазы (2):

1. ФК + НАДФH^.H⁺  ДГФК + НАДФ⁺

2. ДГФК+ НАДФH^.H⁺  ТГФК + НАДФ⁺

Оба фермента нуждаются в антиоксидантной (препятствующей окислительному разрушению) защите. Эту функцию выполняет витамин С. Отсюда становится понятным, почему проявления фолиевой недостаточности могут быть ослаблены назначением аскорбиновой кислоты.

Активность дигидрофолатредуктазы блокируется конкурентными аналогами фолата – аминоптерином и метотрексатом, широко применяющимися в онкологической практике с целью угнетения размножения раковых клеток.

Избыток фолацина выводится с мочой, калом и потом.

Биохимические функции. Коферментная форма фолиевой кислоты – ТГФК – необходима для мобилизации и использования в реакциях метаболизма одноуглеродных функциональных групп: метильной (- СН₃), метиленовой (- СН₂ -), метенильной (-СН =), формильной (– СНО) и формиминогруппы (СН=NH). Присоединение этих групп к 5-му или к 10-му атому азота ТГФК осуществляется ферментативно.

ТГФК может приобрести одноуглеродную единицу из различных источников. Например, N⁵-формимино-ТГФК может образоваться при распаде гистидина. Однако более типичной является активация одноуглеродных групп из серина(a), который далее трансформируется в митохондриях витамин В₆-зависимой системой ферментов(б):

серингидроксиметилтрансфераза

а.Серин + ТГФК глицин +N⁵,N¹⁰-метилен-ТГФК

б.Глицин ТГФК + НАД⁺ N⁵,N¹⁰-метилен-ТГФК + СО₂+NH₃ + НАДН^.Н⁺

Помимо основного значения – образования одноуглеродного метиленового фрагмента, эти две реакции служат как для синтеза глицина (реакция а), так и его распада (реакция б). Метиленовая группа в составе N⁵,N¹⁰-метилен-ТГФК может превращаться в другие одноуглеродные фрагменты.

Важнейшими реакциями с участием одноуглеродных фрагментов, связанных с ТГФК, являются:

1) N⁵,N¹⁰-метенил-ТГФК и N¹⁰-формил ТГФК служат донорами соответствующих одноуглеродных радикалов при синтезе пуриновых нуклеотидов;

2) N⁵-метил-ТГФК вместе с витамином В₁₂ участвуют в переносе метильной группы в реакциях синтеза дезокси-ТМФ и метионина;

3) ТГФК вовлекается в метаболизм аминокислот: серина, глицина (см. выше) и метионина.

Гиповитаминоз. Поскольку одноуглеродные группы играют исключительно важную роль в биосинтезе нуклеиновых кислот, моно- и динуклеотидов, а также в биосинтезе белков, становятся понятными те глубокие нарушения, которые наблюдаются при фолатном гиповитаминозе.

Основным клиническим проявлением недостатка фолиевой кислоты является заболевание анемией. Анемия называется мегалобластической, макроцитарной. В крови появляются большие незрелые кроветворные клетки - мегалобласты. Снижается количество эритроцитов и гемоглобина, причем эритропения выражена в большей степени, чем снижение уровня гемоглобина (в отличие от железодефицитной анемии). Характерно появление в крови гиперсегментированных многоядерных лейкоцитов с большим числом тяжей между сегментами ядер.

В эритроцитарном, миелоидном и мегакариоцитарном ростках костного мозга отмечаются выраженные мегалобластические изменения. Клетки костного мозга отличаются высокой скоростью деления, поэтому они особо чувствительны к нарушению синтеза нуклеиновых кислот, возникающему при дефиците витамина В₉. Схожие симптомы отмечаются и при недостатке витамина В₁₂, так как обмен обоих витаминов взаимосвязан.

При недостаточности фолатов отмечаются слабость, головная боль, обмороки, бледность кожи, красный саднящий язык, диарея. Больные раздражительны, враждебны, у них плохая память, паранойя.

Описаны врожденные нарушения обмена фолиевой кислоты, проявляющиеся мегалобластической анемией, сочетающейся с нарушением психического развития. Она развивается у младенцев вследствие врожденного нарушения всасывания фолатов в тонком кишечнике. Мегалобластическая анемия может развиваться вследствие врожденного дефекта фолатредуктазы (при этом нарушается превращение фолиевой кислоты в ее коферментную форму – N⁵-формил-ТГФК) или формиминотрансферазы – фермента, необходимого для образования N⁵-формимино-ТГФК из гистидина. Другие разновидности анемии затрагивают иные пути метаболизма фолатов.

Гипервитаминоз не описан. Даже при приеме доз, в 20–40 раз превышающих физиологические, токсических эффектов не отмечалось (в клинических испытаниях больные атеросклерозом принимали до 80 мг/сутки витамина В_9).

Оценка обеспеченности организма фолацином. Об обеспеченности организма фолиевой кислотой можно судить по содержанию ее в крови (лучше –вплазмекрови). Содержание фолацинав моче, как правило, не является достоверным критерием обеспеченности организма этим витамином. Быстрое удаление витамина из крови при внутривенном его введении может указывать на недостаточную потребность организма в этом витамине (активный «захват» тканями).

Нередко об обеспеченности организма витамином В_с судят по косвенным показателям: по морфологическим изменениям крови и костного мозга, а также по уровню выведения некоторых продуктов обмена витамина с мочой (формиминоглутаминовой или уроканиновой кислот).

Суточная потребность. Пищевые источники. Витамина много в лиственных овощах, например в шпинате. Он содержится в салате, капусте, томатах, землянике. Богаты им печень и мясо, яичный желток.

При скудном питании рекомендуемая доза составляет 150– 200 мкг фолиевой кислоты ежедневно, лечебная доза – до 2 мг в сутки.

Особое значение приобретает достаточная обеспеченность фолиевой кислотой в ранние сроки беременности: на 2–й неделе (начало развития головного мозга) даже кратковременный дефицит этого витамина может привести к появлению врожденных уродств, нарушению физического и психического развития новорожденного.

Однако дефицит фолата имеет другие недавно изученные биологические последствия, включая ненормально высокий уровень урацила в ДНК. Последнее, как указывалось выше, является следствием лимита биосинтеза тиминовых нуклеотидов. Этот феномен ведет к хромосомным поломкам, обуславливающим в значительной степени дефект нервной трубки в период эмбриогенеза. Уже не вызывает сомнений, что появление таких врожденных пороков развития, как spina bifida и анэнцефалия, патогенетически связано с дефицитом фолата. Их предупреждение, как показывает мировой опыт, достигается назначением фолиевой кислоты на протяжении всего периода беременности в дозе не менее 400 мкг в сутки, особенно важно это делать в раннем сроке, когда нервная система плода развивается особенно быстро.