Эйкозаноиды, или липидные гормоны

Под этим термином различают три группы соединений: простагландины (ПГ), тромбоксаны и лейкотриены (ЛТ). Все они являются производными полиненасыщенных жирных кислот. Самым главным предшественником эйкозаноидов в организме человека является арахидоновая кислота (рис.6.46, 6.47).

Рис.6.46. Высвобождение арахидоновой кислоты из мембранных фосфолипидов

Номенклатура и структура ПГ. Своеобразным родоначальником ПГ является простаноевая кислота. ПГ различных групп (обозначаются буквами от А до I) отличаются степенью окисления циклической части молекулы и ее компонентами. Основными являются четыре класса этих соединений (A, E, F, I).

Рис.6.47. Судьба арахидоновой кислоты, которая высвободилась из состава мембранных фосфолипидов

Серия (номерной нижний индекс у буквенного символа) указывает число двойных связей в боковой цепи, которое зависит от первоначальной (материнской) полиненасыщенной жирной кислоты. У человека наиболее важной является серия 2.

Синтез ПГ. Превращение арахидоновой кислоты в ПГ Н₂ происходит посредством циклоксигеназной и пероксидазной реакций с последующим образованием целой группы других активных эйкозаноидов:

Рис.6.48. Синтез ПГ

Тромбоксаны отличаются от ПГ тем, что в циклическую часть их молекулы входит атом кислорода. В результате образуется 6-членный цикл, а не 5-членный, как в ПГ.

Особо следует отметить ПГI₂ (другое название простациклин). В его молекуле между 5-членным циклом и одной из боковых цепочек находится циклическая структура. ПГ I₂ предотвращает агрегацию тромбоцитов на эндотелии кровеносных сосудов и способствует расширению сосудов.

Рис.6.49. Схема образования лейкотриенов

ЛТ содержат четыре двойных связи, три из которых являются конъюгированными. Они образуются из полиненасыщенных жирных кислот посредством липоксигеназного метаболического пути (рис.6.49). В клетках животных присутствуют три формы липоксигеназы. Каждая форма катализирует включение кислорода в различные позиции молекулы арахидоновой кислоты. Например, 5-липоксигеназа, обнаруженная в лейкоцитах, катализирует превращение арахидоновой кислоты в 5-ГПЭТЕ (5-гидроксипероксиэйкозатетраеновую кислоту). 5-ГПЭТЕ затем превращается в различные лейкотриены (рис.7.34),которые имеют сигнальную функцию. Они вызывают воспаление и астматический спазм бронхиол. Среди противоастматических лекарственных препаратов есть ингибиторы липоксигеназы и антагонисты рецепторов к лейкотриенам.

Ингибиторы синтеза эйкозаноидов. Кортикостероиды ингибируют фосфолипазу А₂ в клетке, тем самым они ингибируют высвобождение арахидоновой кислоты из состава мембранных фосфолипидов. Циклоксигеназу ингибируют аспирин (рис.6.50) и другие противовоспалительные препараты нестероидной природы (индометацин, фенилбутазон), тем самым уменьшая боль и воспаление. Причем, такое действие аспирина является необратимым:

Рис.6.50.Механизм влияния аспирина на активность циклооксигеназы

Примечательно, что существуют две формы циклоксигеназы, которые обозначаются Сох-1 и Сох-2. В последнее время стало известно о Сох-3. Аспирин ингибирует активность обоих ферментов путем ацетилирования остатка серина в их активном центре. В результате блокируется доступ арахидоната к активному центру фермента. Препарат проявляет противовоспалительную и анальгезирующую способности вследствие ингибирования Сох-2. Ингибирование Сох-1 приводит к изъязвлению слизистой желудка и другим нежелательным реакциям со стороны желудочно-кишечного тракта.

Функции эйкозаноидов. Для эйкозаноидов существуют общие закономерности проявления ими своих функций в клетке и на уровне целого организма. В частности, все они характеризуются аутокринным и паракринным действием, вероятно, вследствие того, они быстро разрушаются. Многие их эффекты опосредует цАМФ. Для разных групп эйкозаноидов характерна противоположность действия на одни и те же явления (например, действие простациклина и тромбоксана на сердечно-сосудистую систему).

К функциям, регулируемым ПГ относятся: сокращение гладких мышц, липолиз, секреция, проницаемость, электролитный баланс, свертывание крови. С образованием ПГ сопряжено сокращение мускулатуры матки, а ПГ F_2 и ПГ Е₂ используются для стимуляции родов, произведения по медицинским показаниям аборта в поздние сроки беременности. ПГ I₂ применяют для снижения вероятности свертывания крови во время операций с использованием аппарата искусственного кровообращения. ПГ Е₁ расширяет сосуды,ПГ Е угнетает желудочную секрецию.

Тромбоксаны оказывают регуляторное действие на агрегацию тромбоцитов, сокращение стенки артерий, уровень цАМФ в тромбоцитах, кровяное давление. В частности, тромбоксан А₂ и, в меньшей степени, ПГ вызывают агрегацию тромбоцитов - начальный этап процесса свертывания крови.

ЛТ вовлекаются в процессы хемотаксиса, воспаления, аллергических реакций, дыхания, сокращения гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта.

Наиболее заметные свойства эйкозаноидов суммированы в табл.6.13.

Таблица 6.13. Свойства важнейших эйкозаноидов

Эйкозаноид	Место синтеза	Основное биологическое действие
ПГ D2	Тучные клетки	Ингибирует агрегацию лейкоцитов и тромбоцитов, снижает пролиферацию Т-клеток и миграцию лимфоцитов, секрецию интерлейкина-1 и интерлейкина-2; вызывает расширение сосудов и образование цАМФ
ПГ Е2	Почки, селезенка, сердце	Усиливает расширение сосудов и образование цАМФ, потенцирует действие брадикинина и гистамина, вызывает сокращение матки и агрегацию тромбоцитов, препятствует заращению артериального протока у плода; снижает пролиферацию Т-клеток и миграцию лимфоцитов, секрецию интерлейкина-1 и интерлейкина-2
ПГ F2	Почки, селезенка, сердце	Сосудосуживающее действие, сужает просвет бронхов, стимулирует сокращение гладкой мускулатуры
ПГ Н2	-	Предшественник тромбоксана А2 и В2, вызывает агрегацию тромбоцитов и сужение сосудов
ПГ I2	Сердце, эндотелий сосудистой стенки	Ингибирует агрегацию тромбоцитов и лейкоцитов, уменьшает пролиферацию Т-клеток и миграцию лимфоцитов, секрецию интерлейкина-1 и интерлейкина-2; вызывает расширение сосудов и образование цАМФ
TX А2	Тромбоциты	Вызывает агрегацию тромбоцитов, сужение сосудов и бронхов, пролиферацию лимфоцитов
ТХ В2	Тромбоциты	Вызывает сужение сосудов
ЛТ В4	Моноциты, базофилы, нейтрофилы, эозинофилы, тучные и эпителиальные клетки	Вызывает хемотаксис и агрегацию лейкоцитов, усиливает проницаемость сосудистой стенки, пролиферацию Т-клеток, секрецию интерферона-, интерлейкина-1 и интерлейкина-2
ЛТ С4	Моноциты и альвеолярные макрофаги, базофилы, эозинофилы, тучные и эпителиальные клетки	Компонент СРС-А, вызывает расширение сосудов и сужение бронхов, увеличивает проницаемость сосудистой стенки, секрецию интерферона-
ЛТ D4	Моноциты и альвеолярные макрофаги, эозинофилы, тучные и эпителиальные клетки	Основной компонент СРС-А, вызывает расширение сосудов и сужение бронхов, увеличивает проницаемость сосудистой стенки, секрецию интерферона-
ЛТ Е4	Тучные клетки и базофилы	Компонент СРС-А, вызывает расширение сосудов и сужение бронхов

Примечание. СРС-А – слабореагирующая субстанция анафилаксии.