Nb! Энергетический выход -окисления жирных кислот зависит от длины углеводородной цепи.
Суммарная реакция -окисления лауриновой кислоты:
Ацил-КоА + 5КоА-SH + 5ФАД + 5НАД+ + 5Н2О → 6 ацетил-КоА + 5ФАДН2 + 5НАДН+Н+
При передаче электронов и протонов, полученных при окислении лауриновой килоты по цепи ферментов тканевого дыхания на кислород на внутренней мембране митохондрий создается градиент электрохимического потенциала (гл.4), позволяющий часть энергии трансформировать в энергию АТФ. Приблизительный расчет выхода АТФ в данном примере выглядит следующим образом:
окисление 5 НАДН+Н+ позволит получить 12,5(15)АТФ (один НАДН+Н – 2,5(3) АТФ);
окисление 5 ФАДН2 позволит получить 7,5(10)АТФ (один ФАДН2–1,5(2) АТФ);
окисление до конечных продуктов шести ацетил-КоА -60(72) АТФ(при окислении до конечных продуктов ацетил-КоА в цикле Кребса образуется около 10(12) АТФ). В сумме это составит 80(97) АТФ. Если вычесть из этой суммы две высокоэргические фосфатные связи, использованные на образование ацил-КоА (АТФ расщепляется на АМФ и 2 Фн), то выход АТФ при окислении лауриновой кислоты составит 78(95) АТФ.
Расчет в более общей форме для ЖК с четным числом углеродных атомов выглядит следующим образом:
[(n/2*10(12))+(n/2-1)*4(5)]-2,
где n – число углеродных атомов в ЖК, 4(5)– число АТФ образующихся при окислении водородов, получаемых на каждом витке спирали. Во всех случаях в скобках приводятся значения количества АТФ, наиболее часто используемые в учебных пособиях(см главу 4)
Реакции -окисления тесно сопряжены друг с другом. Промежуточные продукты неизбежно переходят из одной реакции в другую; кроме наличия субстратов других контролирующих механизмов для этих реакций нет. Уровень -окисления может возрастать при механической мышечной работе, при уменьшении соотношения ацетил-КоА/ацил-КоА, НАДН/НАД+ и ФАДН2/ФАД.
NB! Жирные кислоты окисляются не только в митохондриях, но и пероксисомах
Интерес к окислению жирных кислот в пероксисомах был вызван тем, что некоторые антигиперлипидемические препараты (производные фибровой кислоты) способствуют пролиферации этих органелл. Впоследствии стало известно, что окисление жирных кислот в пероксисомах составляет около 30% всего их окисления. В пероксисомах содержатся ферменты, которые катализируют -окисление, имеющее некоторое отличие от процесса в митохондриях (рис.6.39).
Рис.6.39.Окисление ЖК в пероксисомах
Жирные кислоты с очень длинной цепью. Особенностью метаболизма жирных кислот в пероксисомах является расщепление тех из них, которые имеют очень длинную углеводородную цепь или другие необычные радикалы, неспособные подвергаться эффективному окислению в митохондриях. Укорочение алкильной цепи в пероксисомах происходит до тех пор, пока не образуется ацил-КоА со средней длиной цепи. Это обусловлено субстратной специфичностью пероксисомальной ацил-КоА- дегидрогеназы. Образующийся ацил-КоА с восемью углеродными атомами впоследствии подвергается дальнейшему окислению в митохондриях.
Первоначальная стадия дегидрирования в ходе пероксисомального окисления жирных кислот протекает с участием ФАД-зависимой дегидрогеназы, которая в отличие от митохондриальной передает водороды на кислород с образованием Н2О2,которая разрушается каталазой. Все последующие реакции аналогичны происходящим в митохондриях.
Окисление дикарбоновых кислот. В пероксисомах происходит также окисление дикарбоновых кислот, образующихся в ходе -окисления. Само -окисление протекает в эндоплазматическом ретикулуме и занимает малую долю в окислительных процессах, которым подвергаются жирные кислоты. При -окислении гидроксилирование происходит на метильном конце жирнокислотной цепи; в результате образуется дикарбоновая кислота.
Окисление жирных кислот с разветвленной цепью. Растения и молочные продукты содержат фитановую кислоту. Это жирная кислота, имеющая в своем составе 20 атомов углерода и 4 метильные группы. Окисление таких жирных кислот становится возможным в организме благодаря пероксисомальному ферменту - -гидроксилазе. Недостаток этого фермента сопровождается развитием болезни Рефзума.
Болезнь Рефзума. При болезни Рефзума в тканях и жидкостях организма накапливается фитановая кислота– необычная жирная кислота
|
|
|
Рис.40.Окисление фитановой кислоты
с разветвленной цепью (рис.6.40). Она образуется из фитола, который поступает в организм с растительной пищей, богатой хлорофиллом. В норме фитановая кислота в пероксисомах подвергается -окислению. В ходе этого процесса она укорачивается на один углеродный атом с образованием пристановой кислоты и СО2. Пристановая кислота, подвергаясь -окислению, расщепляется на 3 молекулы ацетил-КоА, 3 молекулы пропионил-КоА и 1 молекулу изобутирил-КоА. У людей с болезнью Рефзума имеется генетический дефект образования рецептора, обусловливающего пероксисомальную локализацию фермента – фитанат гидроксилазы. Интересно, что последующая стадия превращения пристановой кислоты при этом не нарушена. Клиническая симптоматика у таких больных связана с развитием пигментной дегенерации сетчатки, хронической полинейропатии и мозжечковой атаксии, повышением концентрации белка в цереброспинальной жидкости.
-Окисление ненасыщенных жирных кислот и жирных кислот с нечетным числом углеродных атомов
-окисление ненасыщенных жирных кислот во многом подобно окислению насыщенных жирных кислот. В самом общем виде разница заключается в том, что сначала процесс последовательного укорачивания на два углеродных атома доходит до стадии расположения двойной связи в ацил-КоА в цис-положении между С-3 и С-4. Затем с помощью фермента еноил-КоА изомеразы происходит ее превращение в транс-двойную связь и перемещение в положение между С-2 и С-3 с образованием еноил-КоА, который является обычным субстратом - окисления. В ряде случаев другой фермент, 2,3-диеноил-КоА редуктаза, может катализировать насыщение двойной связи между С-4 и С-5 в составе ацил-КоА с использованием в качестве кофермента НАДН.
Рис.6.41.Превращение пропионил-КоА в сукцинил-КоА
Жирные кислоты с нечетным числом углеродных атомов в организме животных весьма немногочисленны. Они окисляются таким же образом, как и жирные кислоты с четным числом атомов с той лишь разницей, что на последнем этапе расщепления образуются одна молекула пропионил-КоА и одна молекула ацетил-КоА, а не две молекулы ацетил-КоА. Активированный трехуглеродный фрагмент пропионил-КоА подвергается карбоксилированию с образованием метилмалонил-КоА, а затем - изомеризации и включается в цикл трикарбоновых кислот после превращения в сукцинил-КоА (рис.6.41).