Расходование жирных кислот

Поглощение жирных кислот и роль белка, их связывающего(рис.6.34). Считается, что жирные кислоты проходят через клеточную мембрану путем диффузии по концентрационному градиенту, хотя вопрос о том, существует ли такой градиент для жирных кислот, остается спорным. В последнее десятилетие получено много сведений относи тельно структуры и функции семейства белков, связывающих жирные кислоты(БЖК). Эти белки обладают тканевой специфичностью и составляют от 2 % до 5 % от общего количества цитозольного белка в сердечной и скелетной мышцах, молочной железе, надпочечниках и мозге. Их роль заключается в обеспечении поглощения и внутриклеточного транспорта жирных кислот, в регуляции клеточного содержания жирных кислот и ацил~КоА. Высокая концентрация таких белков позволяет клеткам поддерживать внутриклеточный фонд жирных кислот, сохранять на низком уровне концентрацию несвязанных жирных кислот. Последние обладают детергентным действием, которое губительно действует на клетки. Таким образом, одной из функций этих белков является защитная. Однако они могут выполнять и регуляторную роль. В клетках сердца, мышечной ткани и печени обнаружена корреляция между способностью жирных кислот к окислению и содержанием белков, связывающих жирные кислоты.

Рис.6.34. Роль белков, связывающих жирные кислоты, в метаболизме длинноцепочечных жирных кислот

Окисление жирных кислот

Первым этапом на пути метаболизма длинноцепочечных жирных кислот в клетке является их активация за счет образования ацил-КоА (рис.35). Эту реакцию катализирует фермент - ацил~КоА синтетаза, который локализован на наружной мембране митохондрий. Его регуляторная роль в клеточном обмене жирных кислот ограничена, так как его активность ингибируется нарастающим количеством длинноцепочечных ацил~КоА. Образовавшись, ацил~КоА может депонироваться в виде ТАГ, расходоваться на образование сложных липидов или подвергаться окислению в пероксисомах, митохондриях с энергетической целью. Как уже отмечалось, жирные кислоты играют важнейшую роль в качестве источника энергии в организме.

Рис.6.35. Схема окислительных процессов, которым подвергаются жирные кислоты в печени

После образования ацил~КоА жирные кислоты из эндо- и экзогенных источников подвергаются -окислению при переносе их в митохондриальный матрикс. Пероксисомы могут вносить дополнительный вклад в-окисление жирных кислот. В митохондриях остатки уксусной кислоты, окисляются в цикле Кребса или используются на синтез кетоновых тел. () - основные регуляторные ферменты окисления жирных кислот: 1– КПТ_м; 2–ОМГ-КоА-синтетаза; () - ферменты, которые могут играть дополнительную роль в регуляции окисления жирных кислот: 3 – КПТ_п; 4–ацил~КоА дегидрогеназа; 5– Д-3-гидроксибутират-дегидрогеназа; 6–изоцитратдегидрогеназа; 7– 2-кетоглютарат дегидрогеназа. () - ферменты, не вовлеченные прямо в окисление жирных кислот, которые косвенно могут играть регуляторную роль в этом процессе: 8– ацетил~КоА карбоксилаза; 9–фосфатидат фосфогидролаза; 9 –диацилглицерол ацилтрансфераза. ПЛПЛ - печеночная липопротеинлипаза

-окисление. Реакция образования активной жирной кислоты протекает, главным образом, в цитозоле, в то время как процесс окисления жирных кислот происходит в митохондриях. Ацил-КоА не может проникнуть в митохондрию без помощи карнитина(рис.6.36), который является широко распространенным соединением, особенно много его в мышцах. Образуется карнитин из аминокислот лизина и метионина в печени и почках. Ацил~SКоА с помощью карнитин-ацилКоА-трансферазы I (карнитин-пальмитоил-трансферазы,КПТн), локализующейся в наружной мембране митохондрий, связывается с карнитином с образованием ацил-карнитина. Транслоказа переносит ацил-карнитин внутрь митохондрий – в митохондриальный матрикс, где карнитин при помощи карнитин-ацилКоА-трансферазы II вновь заменяется на КоА-SH и образующийся ацил~SКоА становится доступным для окисления.

Рис.6.36. Опосредованный карнитином перенос длинноцепочечного ацил-КоА в митохондриальный матрикс

Реакции –окисления ацил-КоА – это повторяющийся цикл, состоящий из четырех последовательных реакций:

1.Первая реакция дегидрирования катализируется ацил-КоА- дегидрогеназой (реакция 1 на рис.6.37). Существует несколько форм данного фермента, каждый из которых специфичен к ацил-КоА с определенной длиной углеводородной цепи. В ходе реакции отщепляются два атома водорода и образуется еноил-КоА с двойной связью в транс-положении между  и  - углеродными атомами (С-2 и С-3). Водороды передаются на кофермент ФАД_, который ковалентно связан с ацил-КоА-дегидрогеназой_. Восстановленная форма кофермента служит донором водородов для специфического переносчика электронов,назывемого электронпереносящим флавопротеином, связанным в свою очередь с убихиноном, которому и передает эти водороды. При последующем переносе электронов по дыхательной цепи возможно образование двух молекул АТФ при участии механизмов окислительного фосфорилирования.

Рис.6.37. Последовательность реакций -окисления жирных кислот: окисление, гидратация, окисление и тиолиз

2.Реакция гидратации (реакция 2, рис.6.37). Еноил-КоА гидратаза катализирует реакцию присоединения воды (гидратация) по месту образовавшейся двойной связи с образованием 3-L-гидроксиацил~КоА. Гидроксильная группа в составе этого соединения находится у -углеродного атома.

3.Вторая реакция дегидрирования (реакция 3, рис.6.37) катализируется 3-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназой, которая забирает атомы водорода по месту -углеродного атома с образованием кетогруппы.Акцептором водородов в ферменте служит НАД⁺. НАДН+Н+ окисляется НАДН-дегидрогеназой (комплекс I дыхательной цепи)и переносе водородов на кислород позволяет получить до трех молекул АТФ при участии механизмов окислительного фосфорилирования.

4.Заключительная реакция цикла (реакция 4, рис 6.37) катализируется ацетил-КоА-ацетилтрансферазой (тиолазой). Под влиянием фермента и при участии еще одной молекулы КоА-SH от -кетоацил~КоА отщепляется молекула ацетил~КоА и образуется новый ацил-КоА, укороченный на два углеродных атома. По аналогии с гидролизом эту реакцию назвали тиолизом (распад кетоацил-КоА идет при участии тиогруппы КоА-SH). Образовавшийся ацил-КоА вновь вступает в следующий цикл из четырех реакция.

Большой вклад в изучение данной последовательности реакций внесли Д. Грин, С. Очоа и Ф. Линен. Они и назвали этот процесс-окислением в соответствии с тем, что окислению подвергается -углеродный атом остатка жирной кислоты (второй углеродный атом ацила).

-окисление служит примером особой формы организации метаболических процессов – спиральным процессам. Данный процесс получил название “спирали Линена”. На рис 6.38. представлена последовательность реакций окисления лауриновой кислоты (12 углеродных атомов). Изображены пять витков процесса, позволяющих полностью окислить лауроил-КоА. В результате образуются шесть молекул ацетил-КоА и пять пар восстановленных коферментов (по одной молекуле ФАДН2 и НАДН+Н+ на каждом витке спирали).

Рис 6.38. Спираль Линена для ЖК с двеннадцатью углеродным атомами