
Основы иммунологии
.pdfвстреча клеток СИ с микробными антигенами. Иммунный ответ носит местный характер. Вдоль желез эпителия сосредоточены В-клетки, продуцирующие IgA, который, мигрируя через эпителиальную клетку, приобретает секреторный компонент и становится секреторным. На 1 см2 поверхности кишечника приходится около 1010 антителообразующих клеток. Антитела этого класса играют важную роль в защите слизистых оболочек от микробов, т.к. опсонируют микроорганизмы, препятствуют их прикреплению к эпителию и размножению, но не связывают комплемент, чем предотвращают тотальное воспаление в слизистых оболочках. Маннозосодержащие боковые ветви тяжелых цепей sIgA могут «неспецифично» связывать лектины фимбрий некоторых бактерий, чем усиливают антибактериальный эффект. В секретах слизистых оболочках представлены иммуноглобулины секреторных IgM, IgА классов, в значительном количестве присутствуют лейкоциты.
Специфический иммунный ответ развивается в макроорганизме против антигенов возбудителя, его токсинов и других продуктов жизнедеятельности или против антигенов вакцин и анатоксинов. В результате такого взаимодействия клетки СИ, в первую очередь макрофаги, дендритные клетки, распознают чужеродные антигены уже в местах их первичного внедрения и запускают иммунный ответ. На клетках усиливается экспрессия адгезинов и интегринов.
Сила и специфичность этого ответа зависит от совокупности генов, контролирующих систему главного комплекса гистосовместимости (МНС) или HLA-антигенов у человека. Кроме того, весьма важную роль в распознавании липидных, например, микобактериальных антигенов, играют CD1-молекулы.
Наконец, важнейшую роль в индукции антимикробного иммунитета с дальнейшим перенаправлением его по клеточному или гуморальному пути играет система Toll-like рецепторов (TLR),
распознающих молекулярные структурные образы патогенов
(подробнее – см. гл. 1).
Для каждого конкретного возбудителя имеются свои условия и особенности развития инфекции или иммунитета, зависящие от его вирулентности, пути проникновения и других свойств. Проникновение многих возбудителей в организм сопровождается фазой бактериемии и антигенемии, когда бактерии и их антигены циркулируют в крови (брюшной тиф, сальмонеллезы и др.). Часто она сопровождается началом клинических проявлений, потому что часть
61
бактерий распадается и их эндотоксин – ЛПС – вызывает клинические синдромы (лихорадку и др.).
В зависимости от химической природы антигенов возбудителя, внутриили внеклеточной его локализации и других факторов, иммунный ответ макроорганизма может происходить с преобладанием Т-клеточного или антительного В-клеточного
иммунитета с образованием вначале IgM, а затем IgG и IgA антител. После элиминации возбудителя клоны эффекторных клеток под влиянием супрессии иммунного ответа уменьшаются и остаются долгоживущие клетки памяти, обеспечивающие длительный, а при отдельных инфекциях – пожизненный иммунитет. Приобретенный антибактериальный иммунитет и антивирусный имеют много общего.
При повторной встрече макроорганизм за счет даже небольшого фонового количества антител, а также способности быстрого размножения Т- и В-лимфоцитов с вовлечением клеток памяти способен нейтрализовать возбудителя. Феномен развития иммунологической памяти после первичной встречи с антигенами возбудителя служит основой приобретенного иммунитета, а
феномен усиления иммунологической памяти после повторных встреч с антигенами используется при ревакцинации – повторном введении вакцин с целью поддержания достаточно напряженного иммунитета.
Специфический иммунитет у части компактно проживающего населения (коллектива) составляет основу коллективного иммунитета: 80% иммунных людей достаточно для прекращения эпидемического распространения самых контагиозных инфекционных заболеваний. Однако в связи с тем, что не все вакцинированные отвечают достаточным иммунитетом, на практике для прекращения эпидемического процесса при различных инфекциях требуется прививать не менее 95% населения. Для объективного контроля за уровнем индивидуального и коллективного иммунитета определяют титры протективных антител в крови.
Способность к иммунному ответу изменяется с возрастом. В организме новорожденного функционируют уже все механизмы системы иммунитета, однако дети первых месяцев и даже первых лет жизни иначе чем взрослые реагируют на антигены. Защита новорожденных от микроорганизмов обеспечивается антителами – иммуноглобулинами класса G, проходящими трансплацентарно от матери. Существенный вклад в поддержание иммунологической
реактивности |
детей |
вносит |
поступление |
секреторных |
|
|
|
|
62 |
иммуноглобулинов А, лизоцима и даже иммунокомпетентных клеток с молоком матери. У многих пожилых людей, особенно на фоне вирусных инфекций и других заболеваний, наблюдается снижение иммунологической реактивности и повышение чувствительности к инфекции.
Варианты приобретенного антибактериального иммунитета
Приобретенный иммунитет к бактериальным инфекциям различается по механизмам в зависимости от факторов патогенности возбудителя. В одних случаях, когда бактерии выделяют токсины, или чувствительны к антителам, он эффективен, в других – неэффективен, например, при индукции антител к внутриклеточным бактериям, в третьих – при выделении избытка цитокинов, иммунный ответ повреждает собственные ткани.
Бактериальные инфекции, которые зависят от продукции экзотоксинов, индуцируют антитоксический иммунитет (дифтерия, столбняк, ботулизм и др.). Ведущая роль в нейтрализации токсинов принадлежит IgM- и IgG-антителам. IgM-антитела в крови выявляются уже через 48 часов после заражения и достигают пика через 7-10 дней (при инфекциях – позже). Затем преобладают IgGантитела. Молекула антитела, присоединившись вблизи активного центра токсина, может стереохимически блокировать его связь с рецептором. В комплексе с антителами токсин теряет способность к диффузии в тканях и может стать объектом фагоцитоза.
Основным механизмом антибактериальной защиты является фагоцитоз (рис. 3.1). В иммунном организме эффективность фагоцитоза повышается за счет опсонизирующего действия специфических IgM- и IgG-антител, взаимодействующих Fabфрагментами с антигенами на поверхности бактерий и одновременно с Fc-рецепторами на мембранах фагоцитов. Это приводит к окислительному взрыву и активации других бактерицидных систем фагоцитирующих клеток.
Активация системы комплемента комплексами «антителабактерии» приводит к разрушению липопротеиновых оболочек грамотрицательных бактерий, особенно нейссерий, а также к высвобождению анафилотоксинов, которые стимулируют дополнительный приток из плазмы крови гуморальных компонентов
63

I.Инфекции, зависимые от экзотоксинов
Дифтерия
Столбняк Экзотоксин + антитело IgM, IgG, IgA Холера
Нейтрализация, блокировка |
|
|
|
Иммунный |
|
связи с рецептором |
|
фагоцитоз |
|
|
|
|
|
|
II.Бактериальные инфекции
1) |
|
|
|
|
|
Бактерия |
+ |
Антитела IgM, |
+ |
Комплемент |
|
|
IgG |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Лизис
2) |
Бактерия |
+ |
Антитела |
+ |
Фагоцитоз |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
антительный
Бактерии на
3)слизистых
оболочках
Бактерии внутри клеток:
Микобактерии, сальмонеллы, риккетсии, хламидии,
микоплазмы
|
|
Слизь, эли- |
sIg А |
|
|
|
минация |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
фагоцитоз |
|
|
|
|
|
|
Т-клетки
цитокины
Т-киллеры |
|
|
|
Активация |
|
|
|
макрофагов |
|
||
|
|
|
клеточный-Т
Рис. 3.1. Особенности антибактериального иммунитета
64

иммунитета и вызывают хемотаксис полиморфноядерных лейкоцитов, осуществляющих фагоцитоз.
Некоторые бактерии уклоняются от контактов с фагоцитирующими клетками, прикрепляясь к поверхности слизистых оболочек и заселяя их. Функцию защиты слизистых оболочек выполняет секреторный IgA. Во всех секретах IgA, связавшись с бактериями, предотвращает их адгезию к поверхности слизистой.
Приобретенный антибактериальный иммунитет, особенно с антителами против полисахаридных антигенов, как правило, является типоспецифическим и нестойким. Этим объясняются частые случаи повторных заболеваний бактериальными инфекциями и необходимость проведения частых ревакцинаций при использовании бактериальных профилактических вакцин, формирование нестерильного иммунитета, или неэффективность вакцинации при отдельных бактериальных инфекциях.
Липополисахариды бактерий индуцируют синтез антител к полисахаридным детерминантам, которые не всегда являются «иммунодоминантными», так как такие антитела не создают иммунитет, что наблюдается при бруцеллезе, туберкулезе и других инфекциях. В то же время такие антитела эффективны против E.coli, лептоспир и других бактерий.
Внутриклеточно паразитирующие бактерии: микобактерии туберкулеза, бруцеллы, сальмонеллы и др., а также риккетсии, хламидии и микоплазмы отличаются повышенной устойчивостью к гибели после фагоцитоза. Они защищаются от механизмов уничтожения, подавляя слияние фагосом с лизосомами, образуя наружную оболочку, или выходя из фагосом в цитоплазму. Эти бактерии уничтожаются механизмами Т-клеточного иммунитета.
Специфические цитокин-продуцирующие Т-хелперы при контакте с зараженными макрофагами выделяют -интерферон, активирующий ЕК и макрофаги, которые становятся после этого более эффективными, что напоминает противовирусный иммунитет. Однако важнейший механизм – это индукция активности Т-киллеров, которые разрушают инфицированные клетки и делают доступными бактерии для других бактерицидных факторов, в том числе для активированных макрофагов.
Поэтому напряженность антибактериального иммунитета при внутриклеточных инфекциях определяется не гуморальным, а Т- клеточным иммунитетом. Причем разные Т-субпопуляции оказывают различный эффект: преобладание активности Тх 2 у людей
65
способствует заболеванию туберкулезом. Среди цитотоксических эффекторов одни разрушают зараженные клетки хозяина путем апоптоза и выделения цитокинов, а другие лизируют непосредственно сами бактерии.
Выраженность и сила этого иммунитета определяется путем постановки кожно-аллергических проб и в тестах оценки Т- клеточного иммунитета in vitro.
В целом же защита от внутриклеточных бактерий, особенно после иммунизации, носит комбинированный характер и в ней участвуют активированные фагоциты, поглощающие опсонированные микробы. В большинстве случаев для оценки уровня противобактериального иммунитета применяют различные методы выявления антител в сыворотке крови, даже если их уровень и не определяет напряженности антибактериального иммунитета.
Для серологической диагностики используют феномен нарастания титра циркулирующих антител в динамике инфекционных заболеваний (метод парных сывороток), или определение в острую фазу заболевания ранних IgM-антител. IgGантитела появляются несколько позже, в период ранней реконвалесценции, и могут циркулировать в течение всей жизни, как после перенесенного заболевания, так и после вакцинации.
Таким образом, иммунитет к бактериям формируется в результате постоянного взаимодействия между СИ организма и микробами, изменяющими свои свойства, эволюционная цель которых – выжить и противостоять действию этой системы. Выживаемость микробов обеспечивается защитой от фагоцитоза за счет капсул, секрецией экзотоксинов, подавляющих фагоциты и иммунные реакции. Иногда микробы заселяют относительно недоступные для СИ места организма. Антитела обеспечивают иммунитет, нейтрализуя токсины, активируя комплемент непосредственно на поверхности бактерий, преодолевая антифагоцитарные свойства капсулы, опсонируя её с помощью IgG и C3b. Недостаточный эффект антител могут дополнить Т-киллеры.
Роль бактерий в иммунопатологии
Патологическое действие бактерий не ограничивается действием токсинов, и даже после разрушения бактерии оставляют иммунопатологический след.
66
Продукты разрушения бактерий, в частности ЛПС, индуцируют запуск цитокинов (ИЛ-1, ФНОα и др.), которые участвуют в развитии эндотоксинового шока и «безмикробного» сепсиса. Эти цитокины в определенных условиях могут продуцироваться неограниченно долго, без дальнейшей стимуляции, или же их выделение дополнительно усиливается новыми ЛПС, появившимися из бактерий сапрофитов, разрушенных антибиотиками при малообоснованной терапии. Длительное выделение цитокинов приводит к хроническому воспалению и развитию аутоаллергических реакций как из-за антигенной мимикрии разрушенных бактерий и тканей организма, так и в связи с неспецифическим повреждением последних воспалительной реакцией и включением механизмов апоптоза.
Антигенная мимикрия различных белков, ферментов бактерий и тканей макроорганизма широко распространена. М-протеины стрептококка антигенно сходны с протеинами эндокарда и синовиальных оболочек суставов. Белки теплового шока hsp60 и 70 kDa бактерий и млекопитающих идентичны приблизительно на 60%. Эта антигенная общность – основа развития аутоаллергии. Кроме того, антигены бактерий способны индуцировать инфекционную аллергию.
Противовирусный иммунитет
Вирусы проникают в организм через кожу или слизистые оболочки. Многие из них непосредственно поражают слизистые оболочки дыхательного и желудочно-кишечного трактов: риновирусы, коронавирусы, вирусы парагриппа, респираторносинцитиальный вирус, ротавирусы. Другие, размножаясь в слизистой оболочке, затем быстро распространяются по крови, лимфе, нейронам: пикорнавирусы, вирусы кори, паротита, простого герпеса, гепатитов и др. Некоторые – путем переноса насекомыми и другими способами попадают в кровь и органы: альфавирусы, флавивирусы, буньявирусы и др.
Противовирусный иммунитет – состояние устойчивости организма к патогенному вирусу, осуществляемое системой иммунитета. Однако кроме системы иммунитета невосприимчивость к инфекции зависит от неиммунитетных факторов.
67

Врожденная резистентность и иммунитет
Резистентность и иммунитет к вирусам зависят от комплекса причин и факторов. Существует генетически обусловленная, врожденная, неспецифическая резистентность к вирусной инфекции у одних видов по сравнению с другими видами. Животные не восприимчивы ко многим инфекциям людей и, наоборот, человек не болеет чумой собак, а последние – гриппом, ВИЧ-инфекцией, другими инфекциями человека. Такая резистентность – обычно результат отсутствия условий у данного вида для паразитирования конкретного вируса. Часто она зависит от того, что на клетках этого вида не экспрессируются рецепторы, связывающие вирус. Например, для проникновения ВИЧ-вируса в клетку нужна молекула-рецептор CD4, связывающая его gр120, а также необходим корецептор CCR5. Вирус Эпштейн-Барр связывается с CD21 (CR2 рецептор комплемента), вирус кори – с CD46, широко представленной на лейкоцитах и других тканях, и т.д. Поэтому, вирусы тропны (обладают сродством) к клеткам и тканям, несущим к ним рецепторы: вирусы гепатита к клеткам печени – гепатоцитам, вирусы гриппа к эпителию верхних дыхательных путей, ВИЧ к Т-хелперам и т.д.
На пути проникновения вирусов в клетку существуют различные неспецифические барьеры и факторы резистентности (табл. 3.1).
Таблица 3.1 Врожденная резистентность и иммунитет к вирусам
Локализация |
Неспецифические факторы |
Факторы системы |
|
||||
вируса |
резистентности |
иммунитета, действующие |
|||||
|
|
|
|
при данной |
|
||
|
|
|
|
локализации |
|
||
Накожно |
Барьеры кожи (рН, эпидермис), |
|
|
|
|
||
|
неспецифические факторы |
|
|
|
|
||
Слизистые |
Слизь, эпителий, секрет, рН |
Фагоциты |
(макрофаги |
и |
|||
оболочки |
среды (кислоты |
желудочного |
нейтрофилы), секреторные IgA |
||||
|
сока), ферменты, вироцидные |
антитела, |
интерфероны, |
ЕК, |
|||
|
факторы (β-дефензины и др.) |
+ Т-клетки, В-клетки |
|
||||
Плазма крови |
Вируссвязывающие белки, СРБ, |
Интерфероны, фагоциты, ЕК, |
|||||
|
комплемент |
|
|
антитела IgM, IgG, IgD, Т- |
|||
|
|
|
|
киллеры, комплемент |
|
||
Мембраны |
Наличие |
или |
отсутствие |
Т-лимфоциты с рецепторами |
|||
клеток |
рецепторов для вируса, местное |
для вирусов |
на клетках |
||||
|
воспаление |
|
|
(например, CD4 или CD8), |
|||
|
|
|
|
антитела, Т-киллеры |
|
||
Внутриклеточная |
Ферменты |
активированных |
Специфические |
Т-киллеры, |
|||
|
интерфероном клеток |
антитела |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
68 |
Кожа служит защитным барьером против большинства вирусов и они могут проникнуть в организм только при ее повреждении. То же самое относится к слизистым оболочкам, где на пути вирусов имеется слизь с вироцидными и вируссвязывающими факторами, которая удаляется вместе с ними. Ферменты слизи, протеазы, кислая среда желудочно-кишечного сока, желчь разрушают многие вирусы. Вирусы могут удаляться и выделяться всеми органами выделения: почками с мочой, печенью с желчью, секретами экскреторных желез, как в результате повреждения клеток, так и из-за повышения проницаемости эпителия.
На эпителии слизистых оболочек имеются фагоциты (макрофаги
инейтрофилы), которые могут нейтрализовать вирусы, хотя сами могут служить для них мишенью, особенно когда они предварительно не активированы и находятся в покое. Дефензины эпителия и нейтрофилов разрушают многие вирусы.
Нейтрализовать вирусы могут ЕК-клетки. Наиболее эффективны активированные (например, интерфероном) ЕК, которые появляются обычно через двое суток после проникновения вируса. ЕК разрушают клетки, пораженные вирусом, которые теряют антигены HLA I класса
ипоэтому становятся «чужими».
Комплемент, активированный вирионом по классическому или альтернативному пути, может повреждать его суперкапсид. Этот процесс более эффективен, если вирусные оболочки покрыты антителами и комплемент активируется образовавшимся комплексом антиген-антитело.
Интерфероны, которые могут содержаться в секрете в значительном количестве, стимулируют резистентность клеток к вирусам.
Альфа-интерферон и омега-интерферон обладают противовирусным и антипролиферативным, противоопухолевым действием. Гамма-интерферон усиливает синтез HLA-антигенов клетками, что приводит к ускорению процессов распознавания и переработки антигенов, активирует естественные киллеры, Т- и В- лимфоциты, антителогенез, адгезию лейкоцитов и моноцитов, фагоцитоз, внеклеточную и внутриклеточную вироцидность лейкоцитов, усиливает экспрессию Fc-рецепторов на моноцитах/макрофагах и поэтому связывание ими антител.
Интерфероны блокируют репликацию вирусов в клетках. Они вырабатываются клетками, инфицированными вирусом, а также после
69
стимуляции клеток лекарствами-интерфероногенами или вакцинами. Интерфероны видоспецифичны: человеческие не влияют на инфекции животных и наоборот. При стимуляции лейкоцитов вирусными и другими антигенами они выделяются в значительном количестве. Интерфероны-препараты применяют для лечения гепатитов, опухолей и других заболеваний.
Интерфероны не блокируют проникновение вируса в клетку и их противовирусный эффект является опосредованным через изменение клеточного метаболизма.
Сильным специфическим защитным фактором слизистых оболочек против проникновения вирусов служат секреторные IgAантитела, которые, связываясь с ними, блокируют рецепторы вирусов и их способность адсорбироваться на клетках. Однако такие антитела имеются или после предварительной иммунизации, или после перенесенной инфекции, т.е. при наличии иммунологической памяти к антигенам данного вируса.
В плазме крови или лимфе, куда вирусы попадают, преодолев барьеры кожи или слизистой оболочки, они могут нейтрализоваться IgM, IgG-антителами и комплементом, а возможно и Т-киллерами, если таковые имеются при наличии поствакцинного иммунитета или после перенесенной инфекции.
Критическим моментом в развитии инфекции является связывание поверхностных структур вируса с мембраной клетки мишени, в котором участвуют или специальные белки и гликопротеиды-рецепторы или молекулы адгезии. Однако и после проникновения вируса в клетку у нее есть механизм защиты – блокировка его репликации, если она активирована интерфероном.
Антигены вирусов и преодоление иммунитета
Антигены вирусов – это белки и гликопротеиды их суперкапсида, капсида, внутренние белки-ферменты и нуклеопротеиды. Так, у вируса гриппа основными антигенами служат нейтроаминидаза и гемагглютинин, у вируса гепатита В – поверхностный НВS антиген, а также НВе, НВС, у ВИЧ вируса – его белки р14, 18 и гликопротеиды – gр120 и другие. У вируса гепатита А идентифицировано более 40 антигенореактивных доменов в структурных и неструктурных белках. Каждая такая антигенная молекула имеет много антигенных эпитопов, поэтому антитела к ним могут отличаться по
70