Основы иммунологии

(аутоиммунных) – на эндогенные, собственные биомолекулы (аутоаллергия); при аутоиммунных болезнях "свои" молекулы узнаются системой иммунитета как "чужие" и на них развиваются реакции; система иммунитета в норме не отвечает на "свое" и отторгает "чужое".

 анергия, т.е. отсутствие реакции на антигены (вариант толерантности), обусловлена недостаточностью различных видов иммунитета.

Основой реализации всех реакций иммунитета является иммунологическая память. Суть ее в том, что клетки системы иммунитета "помнят" о тех чужеродных веществах, с которыми они встречались и на которые реагировали. Иммунологическая память лежит в основе феноменов противоинфекционного иммунитета, толерантности и гиперчувствительности.

Реакции иммунитета всегда направлены на поддержание фенотипического гомеостаза организма и элиминацию чужеродных молекул, но сопровождаются повреждением собственных тканей организма – воспалением. Однако они не являются единственным проявлением функций СИ, для которой характерен постоянный «фоновый» уровень активности. На физиологическом уровне система иммунитета работает непрерывно, формируя новые клетки, иммуноглобулины и цитокины; ее «фоновое» физиологическое функционирование поддерживается стимуляцией постоянно персистирующими на коже и слизистых оболочках микроорганизмами (вирусами, бактериями, грибами). Активное взаимодействие с ними, постоянная их элиминация, предупреждение их генерализации, «надзор» за ними – залог здорового организма и показатель нормальной элиминирующей функции СИ.

Существуют механизмы «неиммунитетной», естественной неспецифической резистентности организма. К ним относятся защита организма от внешних агентов: наружными покровами (кожа, слизистые оболочки), механическими (слущивание эпителия, движение ресничек и секретов, слизистых оболочек, чихание, кашель), физическими механизмами (барьеры), химическими веществами (бактерицидное действие соляной, молочной, жирных кислот, ряда ферментов, особенно лизоцима – мурамидазы).

Видовая невосприимчивость (конституциональный,

наследственный иммунитет) – это вариант неспецифической

особенностями обмена веществ данного вида. Он в основном связан с отсутствием условий, необходимых для размножения возбудителя. Например, животные не болеют некоторыми болезнями человека (сифилис, гонорея, дизентерия), и, наоборот, люди невосприимчивы к возбудителю чумы собак. Данный вариант резистентности не является истинным иммунитетом, так как он не осуществляется системой иммунитета.

От неспецифической, "неиммунитетной" резистентности, следует отличать неспецифические естественные факторы иммунитета или

естественный врожденный иммунитет (innate natural immunity).

Они включают клетки и гуморальные факторы.

Среди гуморальных факторов важными являются естественные, предсуществующие антитела. Такие антитела исходно имеются в организме в небольшом количестве против многих бактерий и вирусов.

Неспецифическими гуморальными факторами иммунитета служат система комплемента, С-реактивный белок, фермент лизоцим, интерфероны, цитокины и др. Клеточные факторы – это фагоциты (моноциты, макрофаги, полиморфноядерные лейкоциты), которые проявляют свою активность во всех тканях, полостях, могут выходить на поверхность слизистых оболочек и там выполнять защитную функцию.

Приобретенный (адаптивный) иммунитет возникает в течение жизни в результате стимуляции клеток СИ антигенами микроорганизмов или получения готовых иммунных факторов.

Поэтому он бывает естественным и искусственным, каждый из которых может быть активным и пассивным.

Естественный активный иммунитет появляется в результате контакта с возбудителем (после перенесенного заболевания или после скрытого контакта без проявления симптомов болезни).

Естественный пассивный иммунитет возникает в результате передачи от матери к плоду через плаценту (трансплацентарный) или с молоком готовых защитных факторов – лимфоцитов, антител, цитокинов и т.п.

Искусственный активный иммунитет индуцируется после введения в организм вакцин и анатоксинов, которые содержат микроорганизмы или их субстанции – антигены.

Искусственный пассивный иммунитет создается после введения в организм готовых антител или иммунных клеток. В

12

частности, такие антитела содержатся в сыворотке крови иммунизированных доноров или животных.

Отличия приобретенного иммунитета:

специфичен к определенному патогену (бактерии, вирусу);

специфичность зависит от наличия иммунных Т- и В-клеток памяти, несущих специфические рецепторы и/или от присутствующих антител;

усиливается при повторных контактах с патогеном;

может сопровождаться гиперчувствительностью (аллергией) к патогену;

возникает после контакта СИ с патогеном, сопровождаясь (или нет) клиническими симптомами заболевания; может индуцироваться соответствующими вакцинами.

Иммунный ответ – это частный случай реакции СИ на патоген, в которой участвуют все лейкоциты и гуморальные факторы естественного иммунитета. Как правило, он начинается в месте проникновения инфекта или другого антигена, характеризуется воспалительной реакцией, сопровождается образованием антител и иммунных Т-лимфоцитов, а заканчивается формированием иммунологической памяти к антигенам. Однако такой полный иммунный ответ развивается не всегда; реакция на антиген может прекратиться на уровне неспецифической резистентности или неспецифического иммунитета – фагоцитоза, если она достаточно эффективна.

Виды неинфекционного иммунитета:

1.Репродуктивный иммунитет в системе "мать – плод". Это совокупность реакций матери на антигены плода, так как он отличается по ним за счет продуктов генов, полученных от отца.

2.Трансплантационный иммунитет возникает при пересадке органов и тканей от донора к реципиенту, в случаях переливания крови и иммунизации лейкоцитами. Эти реакции связаны с наличием индивидуальных наборов молекул на

13

поверхности лейкоцитов – человеческих лейкоцитарных антигенов – HLA. Набор этих молекул идентичен только у однояйцевых близнецов.

3.Противоопухолевый иммунитет – направлен против антигенов опухолевых клеток.

4.Аутоиммунитет («аутоаллергия») – реакции системы иммунитета на собственные антигены (белки, липопротеиды, гликопротеиды). Она обусловлена нарушением распознавания "своих" молекул, когда они воспринимаются системой иммунитета как "чужие" и разрушаются.

Цитокины и интерлейкины

Дифференцировка и взаимодействие клеток системы иммунитета между собой, а также с клетками других систем организма, осуществляется с помощью регуляторных молекул – цитокинов.

Цитокины – это секретируемые активированными клетками пептидные медиаторы, осуществляющие регуляцию взаимодействий, активацию всех звеньев самой СИ и влияющие на различные органы и ткани.

Общие свойства цитокинов

1.Являются гликопротеинами с молекулярной массой 15-25 кД.

2.Действуют ауто- и паракринно (т.е. на саму клетку и на ее ближайшее окружение). Это короткодистантные молекулы

3.Действуют в минимальных (пико- и фемтомолярных) концентрациях.

4.Цитокины имеют соответствующие им специфические рецепторы на поверхности клеток

5.Механизм действия цитокинов заключается в передаче сигнала после взаимодействия с рецептором с мембраны клетки на ее генетический аппарат. При этом изменяется экспрессия клеточных белков с изменением функции клетки (например, выделяются другие цитокины).

14

Классификация цитокинов

Цитокины разделяются на несколько основных групп.

1.Интерлейкины (ИЛ)

2.Интерфероны

3.Группа факторов некроза опухоли (ФНО)

4.Группа колониестимулирующих факторов (например,

гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор – ГМ-КСФ)

5.Группа факторов роста (эндотелиальный фактор роста, фактор роста нервов и т.д.)

6.Хемокины

Интерлейкины

Цитокины, выделяемые преимущественно клетками системы иммунитета, получили название интерлейкинов (ИЛ) – факторов межлейкоцитарного взаимодействия.

Они нумеруются по порядку (ИЛ-1 – ИЛ-31). Выделяются лейкоцитами при стимуляции продуктами микробов и другими антигенами. Ниже приводятся основные интерлейкины, которые играют важнейшую роль в системе иммунитета как в норме, так и при развитии патологических состояний.

ИЛ-1 выделяется макрофагами и дендритными клетками, является пирогеном (вызывает повышение температуры), стимулирует и активирует стволовые клетки, Т-лимфоциты (в том числе – образование Т-хелперов 1 типа, Тх1), нейтрофилы, участвует в развитии воспаления. Существует в двух формах – ИЛ-1a и ИЛ-1b.

ИЛ-2 выделяется Т-хелперами (преимущественно 1 типа, Тх1) и стимулирует пролиферацию и дифференцировку Т- и В-лимфоцитов, ЕКК, моноцитов.

ИЛ-3 является одними из основных гемопоэтических факторов, стимулирует пролиферацию и дифференцировку ранних предшественников гемопоэза, макрофаги, фагоцитоз.

ИЛ-4 – фактор роста В-лимфоцитов, стимулирует их пролиферацию на раннем этапе дифференцировки, синтез антител IgE, IgG4; выделяется Т-лимфоцитами 2-го типа и базофилами,

15

индуцирует превращение "наивных" CD4-T-клеток в Т-хелперы 2

типа Тх2.

ИЛ-5 стимулирует созревание эозинофилов, базофилов и синтез иммуноглобулинов В-лимфоцитами, вырабатывается Т-лимфоцитами под влиянием антигенов.

ИЛ-6 – цитокин с множественным (плейотропным) действием, выделяется Т-лимфоцитами, макрофагами и многими клетками вне системы иммунитета, стимулирует созревание B-лимфоцитов в плазматические клетки, развитие T-клеток и гемопоэз, активирует воспаление.

ИЛ-7 – лимфопоэтический фактор, активирует пролиферацию предшественников лимфоцитов, стимулирует дифференцировку Т- клеток, образуется стромальными клетками, а также кератоцитами, гепатоцитами и др. клетками почек.

ИЛ-8 – регулятор хемотаксиса нейтрофилов и Т-клеток (хемокин); секретируется Т-клетками, моноцитами, эндотелием. Активирует нейтрофилы, вызывает их направленную миграцию, адгезию, выброс ферментов и активных форм кислорода, стимулирует хемотаксис Т-лимфоцитов, дегрануляцию базофилов, адгезию макрофагов, ангиогенез.

ИЛ-10 – выделяется Т-лимфоцитами (хелперами 2 типа Тх2 и регуляторными Т-хелперами – Tr). Подавляет выделение

провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО и др.)

ИЛ-11 – вырабатывается стромальными клетками костного мозга, гематопоэтический фактор, действует сходно с ИЛ-3.

ИЛ-12 – источник – моноциты-макрофаги, дендритные клетки вызывает пролиферацию активированных Т-лимфоцитов и естественных киллеров, усиливает действие ИЛ-2, стимулирует Т- хелперы 1-го типа и продукцию гамма-интерферона, ингибирует синтез IgЕ.

ИЛ-13 – выделяется Т-лимфоцитами (преимущественно хелперами 2 типа Тх2), активирует дифференцировку В-клеток, секрецию иммуноглобулинов (IgM, IgE и др.), подавляет Тх1 и

выделение провоспалительных цитокинов.

ИЛ-18 – продуцируется моноцитами и макрофагами,

дендритными клетками, стимулирует Т-хелперы 1-го типа и

продукцию ими гамма-интерферона, ингибирует синтез IgЕ.

16

Интерфероны

Существуют четыре основных типа интерферонов (всего более

20 белков): лейкоцитарные альфа-интерферон и близкий к нему

омега-интерферон (гены локализованы в 9-й хромосоме), бета-

интерферон (фибробластный) и гамма-интерферон (ИНФ- ) –

иммунный (Т-клеточный, ген находится в 12-й хромосоме).

Альфа-интерферон и бета-интерферон являются мощными факторами противовирусного, а также противоопухолевого иммунитета. Они блокируют репликацию вирусов в клетках. Эти белки вырабатываются клетками, инфицированными вирусом, а также после стимуляции клеток лекарствами-интерфероногенами или вакцинами. Интерфероны видоспецифичны: человеческие не влияют на инфекции животных и наоборот. При стимуляции лейкоцитов вирусными и другими антигенами они выделяются в значительном количестве. Интерфероны-препараты применяют для лечения гепатитов, опухолей и других заболеваний.

Интерфероны не блокируют проникновение вируса в клетку и их противовирусный эффект является опосредованным через изменение клеточного метаболизма. Они связываются со специфическими рецепторами на мембранах инфицированных клеток и запускают синтез противовирусных белков и ферментов. Один из них, протеинкиназа, фосфорилирует рибосомальные белки, что приводит к блокаде трансляции вирусной РНК на рибосомах клетки. Продукт другого фермента, олигоаденилатсинтазы, активирует внутриклеточную латентную нуклеазу, которая расщепляет вирусную нуклеиновую кислоту.

Интерферон-гамма (ИНФ- ) значительно отличается от двух предыдущих. В целом он проявляет свойства типичного интерлейкина. Этот цитокин продуцируется преимущественно Т- хелперами 1 типа, активирует различные клеточные популяции, особенно макрофаги, естественные киллеры, стимулирует превращение Тх0 в Тх1, тем самым усиливая воспалительный компонент иммунного ответа.

Гамма-интерферон усиливает синтез HLA-антигенов клетками, что приводит к ускорению процессов распознавания и переработки антигенов, адгезию лейкоцитов и моноцитов, фагоцитоз, усиливает экспрессию Fc-рецепторов на моноцитах/макрофагах и отсюда связывание ими антител.

17

Группа факторов некроза опухоли (ФНО)

В эту группу входят два фактора, ФНОи ФНО , которые являются самостоятельными цитокинами с разной активностью.

ФНОвыделяется макрофагами, естественными киллерами и другими клетками; он активирует дифференцировку Т-хелперов в Т- хелперы 1 типа, тем самым запуская реакции клеточного иммунитета. Это мощный провоспалительный цитокин, образование которого резко усиливается при многих инфекциях, особенно бактериальных. Также он проявляет собственную цитотоксическую активность, стимулирует апоптоз клеток, тем самым играя важную роль в противоопухолевом иммунитете.

ФНО или лимфотоксин продуцируется в основном

цитотоксическими CD8+Т-клетками (лимфоцитами-киллерами). Он обладает прямым цитотоксическим действием, повреждая мембраны зараженных или опухолевых клеток.

По преобладающим свойствам различают провоспалительные цитокины (ИЛ-1 , ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-18, ИНФ- , ФНО и др.),

противоспалительные цитокины (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, ИЛ-25 и

др.), а также дифференцировочные цитокины – регуляторы гемопоэза (ИЛ-3, ИЛ-7, ИЛ-11, колониестимулирующие факторы, факторы роста).

Поверхностные лейкоцитарные антигены и рецепторы

Молекулы дифференцировки клеток системы иммунитета –

CD-антигены

В процессе дифференцировки на мембранах клеток системы иммунитета появляются различные макромолекулы, соответствующие определенной стадии развития клеточных популяций. Они получили название CD-антигенов (от англ. – clusters of differentiation – кластеры дифференцировки). В настоящее время таких молекул известно более 250. Все они выполняют функции рецепторов, после взаимодействия с которыми внутрь клетки

18

поступает сигнал и происходит ее активация, супрессия или апоптоз

(программируемая клеточную гибель).

Все CD-молекулы являются мембранными фенотипическими маркерами соответствующих клеток. CD-антигены выявляют с помощью меченых моноклональных антител (см. тему «Антитела»)

иммунофлюоресцентной микроскопией или проточной цитометрией.

Наиболее важные CD-молекулы с установленной биологической функцией приводятся ниже.

CD1 – а,b,с,d-изоформы; их несут кортикальные тимоциты, клетки Лангерганса, является общим антигеном тимоцитов; молекулы по структуре сходны с антигенами I класса гистосовместимости; выполняют презентацию липидных антигенов клеткам системы иммунитета (подробнее – см. ниже).

CD2 – общий маркер всех Т-клеток, имеют также большинство ЕКК, обладает способностью связывать эритроциты барана; является адгезивной молекулой, передает трансмембранные сигналы при активации Т-клеток;

СD3 – представлен на мембранах всех зрелых Т- лимфоцитов, обеспечивает передачу сигнала от Т-клеточного антигенспецифического рецептора (ТКР) в цитоплазму;

CD4 – маркер Т-хелперов, рецептор, связывающий gр120 вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), имеется на некоторых моноцитах, сперматозоидах, клетках глии, участвует в распознавании антигенов, ассоциированных с молекулами HLA II класса

CD8 – маркер Т-цитотоксических лимфоцитов (Т-

киллеров)/Т-супрессоров, имеют некоторые ЕКК, вовлекается в

распознавание антигенов при участии молекул гистосовместимости I класса;

CD11/CD18 – несут все лейкоциты, молекула клеточной адгезии – лейкоцитарный интегрин,

CD14 – имеют моноциты-макрофаги, гранулоциты, рецептор для комплексов бактериального липополисахарида (ЛПС) с ЛПСсвязывающим белком; активация фагоцитов через CD14 в итоге приводит к интенсивному выделению провоспалительных цитокинов;

CD16 – несут нейтрофилы, ЕК, моноциты, низкоаффинный Fc-рецептор для IgG (FcRIII);

CD19-22 – маркеры В-лимфоцитов;

19

CD25 – имеется на активированных Т- и В-лимфоцитах и макрофагах, входит в структуру рецептора к ИЛ-2;

CD28 – маркер Т-лимфоцитов, находится на Т-хелперах;

взаимодейст вует с костимуляторными молекулами CD80/86 на АПК, что приводит к активации Тх0 с превращением их в Тх 1 типа с развитием клеточного воспаления;

CD32 – имеют моноциты, гранулоциты, эозинофилы, В- клетки; среднеаффинный Fc-рецептор для IgG (FcRII);

CD34 – имеют все предшественники гемопоэза и эндотелий;

CD35 (CR1-рецептор)- есть на многих клетках, является рецептором для С3b и других компонентов комплемента;

CD40 – маркер В-лимфоцитов; костимуляторная молекула

для активации Тх0 с превращением их в Тх 2 типа с активацией гуморальных иммунных реакций, включая синтез антител;

CD45R0 – есть на активированных Т-лимфоцитах (главным образом, на клетках памяти);

CD62 – группа молекул адгезии – селектинов; CD62P – тромбоцитарные, CD62Е – эндотелиальные, CD62L –лимфо- и лейкоцитарные селектины, участвуют в адгезии лейкоцитов, тромбоцитов и эндотелия;

CD64 – высокоаффинный рецептор для IgG на моноцитах, активированных гранулоцитах, (FcRI);

CD80/86 – костимуляторные молекулы, представлены на АПК, их взаимодействие с CD28 приводит к активации Тх0 с превращением их в Тх 1 типа с развитием клеточных иммунных реакций;

CD95 (Fas/Apo-рецептор) – имеется на субпопуляциях тимоцитов, активированных Т-, В-клетках, взаимодействует с Fasлигандом (рецептор активации апоптоза клеток).

Toll-like рецепторы и сходные с ними молекулы

В настоящее время доказано, что иммунный ответ на инфекционные агенты (бактерии, вирусы) целиком зависит от взаимодействия клеток иммунной системы с типовыми структурными компонентами (или образами) микроорганизмов.

По своему молекулярному строению эти компоненты являются сходными у больших групп как патогенных, так и непатогенных

20