Средства растительного происхождения

1. Алкалоиды барвинка розового — винбластин, винкристин

2. Алкалоиды тисового дерева (таксаны) —паклитаксел (таксол)

3. Подофиллотоксины из подофилла щитовидного, — подофиллин, этопозид

4. Алкалоиды безвременника великолепного — колхамин

Выраженной антимитотической активностью обладает колхамин — алкалоид безвременника великолепного (Colchicum speciosum Stev.) и безвременника осен­него (Colchicum autumnale L.).

Колхамин (демеколцин, омаин) применяют местно в мазях при раке кожи (без метастазов). При этом злокачественные клетки погибают, а нормальные клет­ки эпителия практически не повреждаются. Однако во время лечения может воз­никать раздражающий эффект (гиперемия, отек, боль), что заставляет делать пе­рерывы в лечении. После отторжения некротических масс заживление раны происходит с хорошим косметическим эффектом.

При резорбтивном действии колхамин довольно сильно угнетает кроветворе­ние, вызывает диарею, выпадение волос.

Противоопухолевая активность обнаружена также у алкалоидов растения бар­винок розовый (Vinca rosea L.) винбластина и винкристина. Они оказывают антимитотическое действие и, подобно колхамину, блокируют митоз в стадии метафазы.

Винбластин (розевин) рекомендуют при генерализованных формах лимфо­гранулематоза и при хорионэпителиоме. Кроме того, он, как и винкристин, ши­роко используется в комбинированной химиотерапии опухолевых заболеваний. Вводят препарат внутривенно.

Токсическое влияние винбластина характеризуется угнетением кроветворения, диспепсическими явлениями, болями в животе. Препарат обладает выраженным раздражающим эффектом и может быть причиной флебитов.

Другой алкалоид барвинка розового — винкристин — применяется в качестве одного из компонентов комплексной терапии острого лейкоза, а также других гемобластозов и истинных опухолей. Вводят препарат внутривенно.

Токсическое действие винкристина проявляется по-разному. Практически мало угнетая кроветворение, он может приводить к неврологическим нарушениям (атаксии, нарушению нервно-мышечной передачи, невралгии), по­ражению почек (полиурии, дизурии) и др.

К препаратам растительного происхождения относится также подофиллин (смесь веществ из корней подофилла щитовидного — Podophyllum peltatum L.). Он является одним из средств, применяемых местно при папилломатозе гор­тани и мочевого пузыря. В настоящее время используют полусинтетические производные подофиллина — эпиподофиллотоксины. К ним относятся тенипозид (вумон) и этопозид (вепезид). Этопозид оказался эффективным при мелкоклеточном раке легкого, а тенипозид — при гемо­бластозах.

К препаратам растительного происхождения относятся также алкалоиды тисового дерева (Taxus brevifolia, Taxus baccatd) таксоны (таксол и др.), облада­ющие антимитотической активностью. Применяют их при раке молочной же­лезы, яичников, немелкоклеточном раке легкого и эпителиальных опухолях головы и шеи.

Гормональные препараты

Из гормональных препаратов для лечения опухолей используют в основном следующие группы веществ:

1. Андрогены — тестостерона пропионат, медротестрона пропионат, тетрастерон

2. Эстрогены — диэтилстильбэстрол, фосфэстрол, этинилэстрадиол

3. Гестагены — оксипрогестерона капронат, медроксипрогестерона ацетат

4. Глюкокортикоиды — преднизолон, дексаметазон

По механизму действия на гормонозависимые опухоли гормональные препа­раты существенно отличаются от рассмотренных выше цитотоксических препа­ратов. Под влиянием половых гормонов опухолевые клетки не погибают, а тормозят деление клеток и способствуют их дифференцировке. Очевидно, в определенной степени происходит восстановление нарушенной гу­моральной регуляции функции клеток.

Андрогены применяют при раке молочной железы. Их назначают женщинам с сохраненным менструальным циклом и в случае, когда менопауза не превышает 5 лет. Положительная роль андрогенов при раке молочной железы заключается в подавлении продукции эстрогенов. При применении больших доз андрогенов могут возникать вирилизация (ог­рубение голоса, чрезмерный рост волос на лице и теле), головокружение, тошно­та и другие нежелательные эффекты.

У женщин с менопаузой более 5 лет при раке молочной железы применяют эстрогены. У таких больных эстрогены подавляют продукцию гонадотропных гормонов гипофиза, которые опосредованно стимулируют рост опухо­левых клеток.

Эстрогены нашли широкое применение при раке предстательной железы. В данном случае необходимо подавить продукцию естественных андрогенных гор­монов.

Одним из препаратов, используемых при раке предстательной железы, явля­ется фосфэстрол.

Под влиянием кислой фосфатазы опухо­левых клеток в них из фосфэстрола высвобождается активный эстроген — диэтилстильбэстрол.

Фосфэстрол отличается более быстрым эффектом и меньшей токсичностью, чем диэтилстильбэстрол. Вводят препарат внутривенно и внутрь. Он может вы­зывать тошноту, рвоту, кожный зуд, геморрагические явления, феминизацию.

Применение фосфэстрола и других эстрогенов при раке предстательной желе­зы приводит к улучшению состояния у большинства больных. Однако через 1-2 года после начала лечения опухолевые клетки теряют чувствительность к вво­димым препаратам.

При раке матки (эндометрия) применяют гестагены (медрокс и прогестеро­на ацетат и др.), которые могут приводить к регрессии опухоли у значительного числа больных. Обычно терапию половыми гормонами сочетают с хирургическим и лучевым методами лечения.

Что касается глюкокортикоидов и препаратов АКТГ, то их в основном исполь­зуют в комплексной терапии острых лейкозов у детей, а также при лимфограну­лематозе, хроническом лимфолейкозе, лимфосаркоме.

Ферменты

Было установлено, что ряд опухолевых клеток не синтезирует L-аспарагин, который необходим для синтеза ДНК и РНК. В связи с этим возникла возмож­ность искусственно ограничить поступление в опухоли указанной аминокисло­ты. Последнее достигается введением фермента L-аспарагиназы, которую при­меняют при лечении острой лимфобластной лейкемии. Ремиссия продолжается несколько месяцев. Из побочных эффектов отмечены нарушения со стороны фун­кции печени, угнетение синтеза фибриногена, аллергические реакции.

Принципы лечения цитостатиками:

1. как можно более раннее начало лечения;

2. использование комбинаций препаратов для предотвращения развития устойчивости;

3. лучше лечить большими дозами с перерывами в лечении, чем лечить малыми дозами непрерывно;

4. подбор лекарства осуществляется с учетом спектра противоопухолевой активности препарата;

5. лечение (доза, продолжительность, комбинирование препаратов) должны служить цели тотального (до последней клетки) уничтожения опухолевой ткани;

6. учитывать влияние цитостатиков на клеточный цикл деления.

Лимитирующие факторы применения противоопухолевых средств:

1. Привыкание опухолевых клеток к препаратам: можно замедлить путем комбинированного применения препаратов с разной структурой и неодинаковым механизмом действия.

2. Малая избирательность действия в отношении опухолевых клеток: применение противоопухолевых средств сопровождается серьезными побочными и токсическими эффектами. При этом особенно сильно страдают активно пролиферирующие ткани (костный мозг, слизистая оболочка кишечника, половые железы). Ряд антибиотиков с противоопухолевой активностью обладает кардиотоксическим действием. При использовании препаратов в терапевтических дозах побочные эффекты обычно обратимы.

3. Иммунодепрессивное, мутагенное и тератогенное действие.

Для уменьшения токсического действия и повышения эффективности препаратов их вводят внутриартериально непосредственно к опухоли. При этом целесообразно уменьшить венозный отток от пораженных тканей, что повышает длительность контакта веществ с опухолевыми клетками и снижает выраженность неблагоприятных влияний, связанных с резорбтивным действием веществ. Из этих же соображений иногда прибегают к перфузии растворами противобластомных препаратов той области, где локализована опухоль.

Противопоказанием к применению большинства противоопухолевых средств является:

1. угнетение кроветворения;

2. острые инфекции;

3. выраженное нарушение функции печени и почек;

4. беременность и лактация;

5. декомпенсированные заболевания сердца.

Самостоятельная работа студентов

Ситуационные задачи:

Задача №1

Определите средства А ─ Е, применяемые при опухолях (ГКС, доксирубицин, эстрогены, антиэстрогены, андрогены, антиандрогены):

Тестовый контроль

1. Флутамид:

   1. Препарат с андрогенной активностью.

   2. Антагонист андрогенов.

   3. Применяют при опухолях предстательной железы.

   4. Применяют при раке молочной железы в постменопаузном периоде.

2. Дексаметазон:

   1. Глюкокортикоид.

   2. Антагонист андрогенов.

   3. Применяют при лимфосаркоме, хроническом лимфолейкозе, лимфогранулематозе.

3. Реаферон:

   1. Антибиотик с противоопухолевой активностью.

   2. Гормональный препарат.

   3. Рекомбинантный а-интерферон.

   4. Применяют при саркоме Капоши, хроническом миелолейкозе, раке почек, метастатической меланоме.

4. Альдеслейкин:

   1. Антибиотик с противоопухолевой активностью.

   2. Рекомбинантный интерлейкин-2.

   3. Гормональный препарат.

   4. Применяют при раке почек.

5. Доксорубицин:

   1. Угнетает активность ДНК-гиразы (топоизомераза II), повышенную в клетках опухоли.

   2. Блокирует синтез ДНК.

   3. Угнетает тимидилсинтетазу.

6. Показания к применению доксорубииина:

   1. Остеогенные саркомы.

   2. Рак молочной железы.

   3. Саркомы мягких тканей.

   4. Лимфосаркома.

   5. Рак кожи.

Ответы

Задача №1

А ─ антиэстрогены, Б ─ андрогены, В ─ эстрогены, Г ─ антиандрогены, Д ─ ГКС, Е ─ доксирубицин.

Тесты:

1. 2, 3.

2. 1, 3.

3. 3, 4.

4. 2, 4.

5. 1, 2.

6. 1, 2, 3, 4.