10.1. Алкілюючі речовини
До цієї групи відносять ряд похідних біс-(β-хлоретил)-аміну, або біс-(2-хлоретил)-аміну, які застосовують як протипухлинні засоби. За механізмом дії препарати цієї групи розглядаються як алкілюючі речовини, тому що вони утворюють ковалентні зв'язки з нуклеофільними сполуками, зокрема біологічно важливими. Цитотоксичний та інші ефекти алкілюючих сполук зумовлені в першу чергу алкілюванням структурних елементів ДНК (пуринів, піримідинів). В наш час вважається, що сполуки цього класу зшивають два ланцюга ДНК по залишкам гуаніну. Взаємодія при цьому є незворотною, тому що виникають міцні ковалентні зв'язки. Такі процеси порушують життєдіяльність клітин, їх здібність ділитися. Можливо, що дія цих препаратів поширюється не лише на нуклеїнові кислоти, але й на деякі ферменти, які можуть приймати участь в діленні клітин Перші препарати для лікування та терапії раку базувалися на алкілюючих агентах (цитостатиках). Першими з них були азотистий іприт та аналогічні йому речовини, що містять такі фармакофорні групи як 2,2-дихлордіетиламінний фрагмент, пов'язаний з аліфатичною, ароматичною або гетероароматичною основою. Після того, як було встановлено, що дихлордіетиламінна група в азотистих іпритах перетворюється у водних розчинах в азирідинієвий (або етиленімонієвий) іон, була створена друга група алкілюючих протипухлинних лікарських речовин – група азирідіну або етиленіміну. Трохи пізніше були синтезовані цитостатичні алкілюючі сполуки інших хімічних груп: алкильовані сульфонати, тріазени. Ці препарати також виявляють цитостатичну дію, гальмуючи ріст ракових клітин завдяки алкілюванню ДНК. На основі азирідіну та похідних фосфатної кислоти була одержана велика кількість амідів, які знайшли клінічне застосування при лікуванні різних форм раку. До цього ряду належать такі препарати як сарколізин, ембіхін, хлорбутин, циклофосфан, допан:
Cарколізин Ембіхін
Хлорбутин Циклофосфан Допан
Сарколізин, ембіхін, хлорбутан, допан застосовують при хронічному мієлозі, раку легень, молочної залози. Циклофосфан (циклофосфамід) також застосовують при аналогічних патологіях – він має широкий протипухлинний спектр дії та викликає більш м'який вплив на тромбоцитопоез (процес утворення тромбоцитів – клітин крові, які приймають участь в її згортанні).
Сучасний міжнародний ринок протиракових речовин налічує близько сорока препаратів.
10.2. Антиметаболіти
На початку 60-их років ХХ століття були виявлені протипухлинні речовини іншого механізму дії – антиметаболіти. Метотрексат, структурно схожий з фолієвою кислотою, виявився ефективним препаратом при гострій лейкемії та деяких інших пухлинах. Подальші дослідження дозволили виявити протипухлинні властивості у інших антиметаболітів – аналогів пурину (меркаптопурин, тіогуанін) і піримідину (фторурацил та його аналоги, цитарабін та ін.).
Цитостатична дія антиметаболітів зумовлена порушенням синтезу нуклеїнових кислот. Так, метотрексат є потужним інгібітором дигідрофолат-редуктази в клітинах людини і тварин. Цей лікарський препарат інгібує фермент дигідрофолатредуктазу – один із ключових ферментів у внутрішньоклітинному метаболізмі фолатів, необхідний для відновлення дигідрофолієвої кислоти до активної коферментної форми вітаміну B9 – тетрагідрофолієвої кислоти. Фолієва кислота – водорозчинний вітамін, необхідний для розвитку кровоносної та імунної систем. Вона визначає синтез піримідинових і пуринових основ, необхідних для біосинтезу нуклеїнових кислот.
Метотрексат
До антиметаболітів – аналогів пуринів – належать 6-меркаптопурин та тіогуанін. Механізм цитостатичної дії цих сполук зумовлений порушенням синтезу ДНК і РНК шляхом блокування процесу включення до них аденіну та гуаніну. Більша частина 6-меркаптопурину перетворюється в клітині на 6-тіоінозин-5'-фосфат, тим самим припиняючи біосинтез пуринів (аналогічним є метаболізм тіогуаніну).
Основними показаннями для застосування цих препаратів є гострі та хронічні лейкози.
Серед піримідинових антиметаболітів найбільше значення мають фторурацил, фторафур (він є протиліками, тому що в організмі перетворюється на фторурацил) та цитарабін.
Цитарабін