4.1. Взаємодія біологічно-активних речовин з рецепторами

Рецепторна теорія дії ліків почала розвиток з кінця XIX ст., коли П. Ерліх висунув концепцію про ліки як «чарівну кулю», спрямовану на «вражений рецептор» (тобто мішень).

Пряма ідентифікація рецепторів стала можливою в 60-их роках XX ст. завдяки розробці методів радіолігандного аналізу. Більш глибоке розуміння структури та функції рецепторів в останні два десятиліття досягнуто на основі молекулярно-генетичних досліджень. Виділено та охарактеризовано велику кількість рецепторів, визначено їх амінокислотну послідовність, клоновано сотні генів, які кодують рецептори.

Розглянемо основні рецепторні механізми дії лікарських засобів. Рецептори у фармакологічному плані представляють собою функціональні біохімічні макромолекулярні мембранні структури, вибірково чутливі до дії певних хімічних сполук (в нашому випадку до дії лікарських засобів). Вибіркову чутливість ліків до рецептора визначає той факт, що лікарська речовина може зв'язуватися з рецептором, тобто має аффінітет або спорідненість до нього. Іншими словами, спорідненість або аффінітет вказує на здатність лікарської речовини до зв'язку з рецептором.

В результаті взаємодії хімічних речовин з рецептором виникають фізіологічні та біохімічні зміни в організмі, які виражаються в певному клінічному ефекті. Препарати, спрямовані на збудження або підвищення функціональної активності рецепторів, називають агоністами, в свою чергу, речовини, що блокують дію агоністів – антагоністами.

В основі фармакологічної дії ліків лежить їх фізико-хімічна або хімічна взаємодія з «мішенями». Можливість взаємодії ліків з біологічним субстратом залежить, в першу чергу, від хімічної будови кожного з них. Послідовність положення атомів, просторова конфігурація молекули, величина та розташування зарядів, рухливість фрагментів молекули один відносно одного впливають на міцність зв'язку і, тим самим, на силу й тривалість фармакологічної дії. Молекула лікарської речовини в більшості випадків має дуже маленький розмір у порівнянні з біологічними субстратами, тому вона може з'єднуватися тільки з невеликим фрагментом макромолекули рецептора. За будь яких умов, в результаті реакції між ліками й біологічним субстратом утворюється хімічний зв'язок. Взаємодія лікарських речовин зі специфічними рецепторами може здійснюватися за рахунок різних хімічних зв'язків, що мають неоднакову міцність. В окремих випадках між речовиною та рецептором утворюються ковалентні зв'язки, що зумовлюють тривалу, іноді незворотну дію лікарських засобів (наприклад, алкілюючих протипухлинних препаратів).

Значно частіше виникають зв’язки, які є більш слабкими ніж ковалентні. Вони можуть бути обумовлені утворенням координаційних зв’язків, іон-іонної та іон-дипольної взаємодії, водневих і Ван-дер-Ваальсових зв’язків, комплексів з переносом заряду. Енергія цих зв’язків дорівнює приблизно 5 ккал/моль (енергія ковалентних зв’язків більше ніж 50 ккал/моль). Іонні зв'язки виникають між угрупованнями, які несуть різнойменні заряди (електростатична взаємодія). Іон-дипольні та диполь-дипольні зв'язки подібні за характером до іонного зв'язку. В електронейтральних молекулах лікарських речовин, що потрапляють в електричне поле клітинних мембран або знаходяться в оточенні іонів, відбувається утворення індукованих диполів. Іонні та дипольні зв'язки характерні для взаємодії лікарських речовин з рецепторами. Водневі зв'язки також відіграють дуже суттєву роль у взаємодії лікарських речовин з рецепторами. Атом Гідрогену здатний взаємодіяти з атомами Оксигену, Сульфуру, Нітрогену, галогенів. При цьому виникають досить слабкі зв'язки, для утворення яких необхідно, щоб молекули знаходилися одна від одної на відстані не більше 0,3 нм. Ван-дер-Ваальсові зв'язки – найслабкіші. Вони утворюються між двома будь-якими атомами, якщо вони знаходяться на відстані не більше 0,2 нм. При збільшенні відстані ці зв'язки слабшають. Гідрофобні зв'язки утворюються при взаємодії неполярних молекул у водному середовищі.

Таким чином, при взаємодії речовин (лігандів) з рецепторами виникає ланцюг біохімічних реакцій, що призводить до певного фармакологічного ефекту. Рецептори взаємодіють лише з певними речовинами (які мають відповідну хімічну структуру). Тому їх називають специфічними рецепторами.

Відомі 4 види рецепторів, перші три з яких є мембранними рецепторами.

Рецептори, безпосередньо зв'язані з ферментами. Оскільки внутрішньоклітинний домен цих рецепторів виявляє ферментативну активність, їх називають також рецепторами – ферментами, або каталітичними рецепторами. Більшість рецепторів цієї групи мають тирозинкіназну активність. При зв'язуванні рецептора з речовиною відбувається активація тирозинкінази, яка фосфорилює внутрішньоклітинні білки, і, таким чином, змінює їх активність. До цих рецепторів відносяться рецептори для інсуліну, деяких препаратів для стимуляції росту.

Рецептори, безпосередньо зв'язані з іонними каналами, які складаються з декількох субодиниць, що пронизують мембрану та формують (оточують) іонний канал. При зв'язуванні речовини з позаклітинним доменом рецептора іонні канали відкриваються. В результаті цього змінюється проникність клітинних мембран для різних іонів. До таких рецепторів відносяться н-холінорецептори, ГАМК-рецептори, гліцинові рецептори, глутаматні рецептори.

Рецептори, що взаємодіють з G-білками. Ці рецептори взаємодіють з ферментами і іонними каналами клітин через білки-посередники, які називають G-білками (G-білки – проміжні ланки, які зв’язують рецептор з ферментами – аденілатциклазою, гуанілатциклазою, фосфоліпазою С). Активація цих ферментів призводить до збільшення концентрації вторинних передатчиків, далі – до активації ферментів – протеїнкіназ, які забезпечують фосфорилювання регуляторних білків, в результаті чого виявляється специфічна активність. Як правило, один рецептор може зв'язуватись з декількома G-білками, а кожен G-білок може одночасно взаємодіяти з кількома молекулами ферментів або іонними каналами. Результатом такої взаємодії є посилення ефекту. До рецепторів цього типу відносять М-холінорецептори, адренорецептори, дофамінові рецептори, деякі підтипи серотонінових рецепторів, опіоїдні рецептори, гістамінові рецептори та ін.

Рецептори, що регулюють транскрипцію ДНК є внутрішньоклітинними рецепторами (переписують генетичну інформацію у формі РНК) Лігандами внутрішньоклітинних рецепторів є ліпофільні речовини: стероїдні гормони, вітаміни А і D. В результаті взаємодії речовин з внутрішньоклітинними рецепторами змінюється (збільшується або зменшується) кількість великої кількості синтезованих функціонально активних білків.