12.2. Особенности иммунитета при различ­ных состояниях

Реакция макроорганизма на антигены до­статочно однотипна, так как она ограниче­на набором факторов иммунной защиты и физиологическими возможностями самого макроорганизма. Однако в зависимости от природы антигена иммунная система не обя­зательно должна включать для его устранения весь имеющийся арсенал — в отношении кон­кретного антигена достаточно использовать лишь наиболее эффективные механизмы и факторы защиты. Поэтому при воздействии различных по природе и свойствам антиге­нов иммунное реагирование макроорганизма имеет свои особенности.

12.2.1. Особенности иммунитета при бактериальных инфекциях

Иммунная реакция макроорганизма в ответ на бактериальную инфекцию в значительной степени определяется факторами патогеннос-ти микроба и, в первую очередь, его способ­ностью к токсинообразованию. Различают антибактериальный (против структурно-фун­кциональных компонентов бактериальной клетки) и антитоксический (против белковых токсинов) иммунитет.

Основными факторами антибактериальной защиты в подавляющем большинстве случа­ев являются антитела и фагоциты. Антитела эффективно инактивируют биологически ак­тивные молекулы бактериальной клетки (ток­сины, ферменты агрессии и др.), маркируют их, запускают механизм антителозависимого бактериолиза и участвуют в иммунном фаго­цитозе. Фагоциты осуществляют фагоцитоз, в том числе иммунный, внеклеточный киллинг патогена при помощи ион-радикалов и анти-телозависимый бактериолиз.

Ряд бактерий, относящихся к факультатив­ным внутриклеточным паразитам, отличает­ся повышенной устойчивостью к действию комплемента, лизоцима и фагоцитов (неза­вершенный фагоцитоз). К их числу отно­сятся микобактерии, бруцеллы, сальмонел­лы и некоторые другие. В отношении этих микробов антитела и фагоциты недостаточно эффективны, а сам инфекционный процесс имеет склонность к хроническому течению. В такой ситуации макроорганизм вынужден переключать нагрузку на клеточное звено им­мунитета, что ведет к аллергизации организма по типу ГЗТ. Особое значение приобретают активированный макрофаг и естественный киллер, осуществляющие антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность, а также gadeТ-лимфоцит.

Кроме перечисленных, на внедрившиеся бактерии воздействует весь арсенал факторов неспецифической резистентности. Среди них важная роль в борьбе с грамположительными микробами принадлежит лизоциму и белкам острой фазы (С-реактивному и маннозосвя-зывающему протеинам).

Напряженность специфического антибак­териального иммунитета оценивают в сероло­гических тестах по титру или динамике титра специфических антител, а также состоянию клеточной иммунореактивности (например, по результатам кожно-аллергической пробы).

12.2.2. Особенности противовирусного иммунитета

Иммунная защита макроорганизма при ви­русных инфекциях имеет особенности, обус­ловленные двумя формами существования вируса: внеклеточной и внутриклеточной.

Основными факторами, обеспечивающими противовирусный иммунитет, являются спе­цифические антитела, Т-киллеры, естествен­ные киллеры, интерферон и сывороточные ингибиторы вирусных частиц.

Специфические противовирусные антитела способны взаимодействовать только с внекле­точным вирусом, внутриклеточные структуры прижизненно для них недоступны. Антитела нейтрализуют вирусную частицу, препятствуя ее адсорбции на клетке-мишени, инфици­рованию и генерализации процесса, а также связывают вирусные белки и нуклеиновые кислоты, которые попадают в межклеточ­ную среду и секреты после разрушения за­раженных вирусами клеток. Образовавшиеся иммунные комплексы элиминируются пу­тем иммунного фагоцитоза. Специфическое связывание антител с вирусными белками, экспрессированными на ЦПМ инфициро­ванных клеток, индуцирует цитотоксическую активность естественных киллеров (см. гл. 11, разд. 11.3.1).

Клетки, инфицированные вирусом и при­ступившие к его репликации, экспрессиру-ют вирусные белки на цитоплазматической мембране в составе молекул антигенов гис-тосовместимости — МНС I класса (см. гл. 10, разд. 10.1.4.2). Это является сигналом для активации Т-киллеров, которые распознают зараженные вирусом клетки и уничтожают их (см. гл. 11, разд. 11.3.2).

Мощным противовирусным действием об­ладает интерферон (см. гл. 9, разд. 9.2.3.5). Он не действует непосредственно на внутрикле­точный вирус, а связывается с рецептором на мембране клетки и индуцирует ферментные системы, подавляющие в ней все биосинтети­ческие процессы.

Сывороточные ингибиторы неспецифичес­ки связываются с вирусной частицей и ней­трализуют ее, препятствуя тем самым адсорб­ции вируса на клетках-мишенях.

Напряженность противовирусного имму­нитета оценивают-преимущественно в се­рологических тестах — по нарастанию титра специфических антител в парных сыворот­ках в процессе болезни. Иногда определяют концентрацию интерферона в сыворотке крови.

12.2.3. Особенности противогрибкового

иммунитета

Антигены грибов имеют относительно низ­кую иммуногенность: они практически не ин­дуцируют антителообразование (титры специ­фических антител остаются низкими), но сти­мулируют клеточное звено иммунитета. Между тем, основными действующими факторами противогрибкового иммунитета являются акти­вированные макрофаги, которые осуществляют антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность грибов.

При микозах наблюдается аллергизация макроорганизма. Кожные и глубокие микозы сопровождаются, как правило, ГЗТ. Грибковые поражения слизистых дыхательных и моче­половых путей вызывают аллергизацию по типу ГНТ (реакция I типа). Напряженность противогрибкового иммунитета оценивается по результатам кожно-аллергических проб с грибковыми аллергенами.

12.2.4. Особенности иммунитета при протозойных инвазиях

Противопаразитарный иммунитет изучен слабо. Известно, что паразитарная инвазия сопровождается формированием в макроор­ганизме гуморального и клеточного имму­нитета. В крови определяются специфичес­кие антитела классов М и G, которые чаще всего не обладают протективным действием. Однако они активируют антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность с участием макрофагов, а в случае внутрик­леточного паразитирования — естественных киллеров и gadeТ-лимфоцитов. Паразитарные инвазии сопровождаются аллергизацией мак­роорганизма — отмечается усиление ГЗТ на протозойные антигены.

Характер противопаразитарного иммуните­та определяется структурно-функциональны­ми особенностями паразита и его жизненного цикла при инвазии макроорганизма. Многие паразиты обладают высокой антигенной изменчивостью, что позволяет им избегать действия факторов иммунитета. Например, каждой стадии развития малярийного плаз­модия соответствуют свои специфические ан­тигены.

Напряженность противопаразитарного иммунитета оценивается в серологических тестах по титру специфических антител и в кожно-аллергических пробах с протозойным антигеном.

12.2.5. Особенности противоглистного иммунитета

Ведущую роль в осуществлении иммунной защиты макроорганизма от глистной инвазии играют эозинофилы, которые осуществляют антителозависимую клеточно-опосредован-ную цитотоксичность. Эти клетки «распозна­ют» паразитов, «отмеченных» специфически­ми IgE или IgA. Активированный эозинофил, дегранулируясь, выделяет ряд токсических субстанций (ферменты, белковые токсины), губительно действующих на гельминты.

Антигены гельминта, связываясь также с рецепторными комплексами тучных клеток слизистой оболочки, вызывают их деграну-ляцию. Экскретированные биологически ак­тивные соединения вызывают интенсивную перистальтику, удаляющую паразита или его останки из просвета кишки.

Эозинофилы и тучные клетки синтезируют цитокины и липидные медиаторы, потен­цирующие воспалительную реакцию в месте внедрения гельминта. Глистная инвазия со­провождается аллергизацией, в основном, по типу ГЗТ.

12.2.6. Трансплантационный иммунитет Трансплантационным иммунитетом назы­ вают иммунную реакцию макроорганизма, направленную против пересаженной в него чужеродной ткани (трансплантата). Знание механизмов трансплантационного иммуните­ та необходимо для решения одной из важней­ ших проблем современной медицины — пе­ ресадки органов и тканей. Многолетний опыт показал, что успех операции по пересадке чужеродных органов и тканей в подавляющем большинстве случаев зависит от иммунологи­ ческой совместимости тканей донора и реци­ пиента.

Иммунная реакция на чужеродные клетки и ткани обусловлена тем, что в их соста­ве содержатся генетически чужеродные для организма антигены. Эти антигены, полу-

чившие название трансплантационных или антигенов гистосовместимости (см. гл. 10, разд. 10.1.4.2), наиболее полно представлены на ЦПМ клеток.

Реакция отторжения не возникает в случае полной совместимости донора и реципиента по антигенам гистосовместимости — такое возможно лишь для однояйцовых близнецов. Выраженность реакции отторжения во мно­гом зависит от степени чужеродности, объема трансплантируемого материала и состояния иммунореактивности реципиента.

При контакте с чужеродными трансплан­тационными антигенами организм реагирует факторами клеточного и гуморального зве­ньев иммунитета. Основным фактором кле­точного трансплантационного иммунитета являются Т-киллеры. Эти клетки после сен­сибилизации антигенами донора мигрируют в ткани трансплантата и оказывают на них антителонезависимую клеточно-опосредо-ванную цитотоксичность.

Специфические антитела, которые образу­ются на чужеродные антигены (гемагглюти-нины, гемолизины, лейкотоксины, цитоток-сины), имеют важное значение в формирова­нии трансплантационного иммунитета. Они запускают антитело-опосредованный цитолиз трансплантата (комплемент-опосредованный и антителозависимая клеточно-опосредован-ная цитотоксичность).

Возможен адоптивный перенос трансплан­тационного иммунитета с помощью активи­рованных лимфоцитов или со специфической антисывороткой от сенсибилизированной особи интактному макроорганизму.

Механизм иммунного отторжения переса­женных клеток и тканей имеет две фазы. В первой фазе вокруг трансплантата и сосудов наблюдается скопление иммунокомпетент-ных клеток (лимфоидная инфильтрация), в том числе Т-киллеров. Во второй фазе про­исходит деструкция клеток трансплантата Т-киллерами, активируются макрофагальное звено, естественные киллеры, специфический антителогенез. Возникает иммунное воспале­ние, тромбоз кровеносных сосудов, наруша­ется питание трансплантата и происходит его гибель. Разрушенные ткани утилизируются фагоцитами.

В процессе реакции отторжения формиру­ется клон Т- и В-клеток иммунной памяти. Повторная попытка пересадки тех же органов и тканей вызывает вторичный иммунный от­вет, который протекает очень бурно и быстро заканчивается отторжением трансплантата.

С клинической точки зрения выделяют ос­трое, сверхострое и отсроченное отторжение трансплантата. Различаются они по времени реализации реакции и отдельным механизмам.

Острое отторжение — это «нормальная» ре­акция иммунной системы по механизму пер­вичного ответа, которая развивается в течение первых недель или месяцев после трансплан­тации в отсутствие иммуносупрессивной тера­пии. В ее основе лежит комплекс всевозмож­ных цитолитических реакций, как с участием антител, так и независимых от них.

Отсроченное отторжение имеет тот же ме­ханизм, что и острое. Возникает через не­сколько лет после операции у пациентов, получавших иммуносупрессивную терапию.

Сверхострое отторжение, или криз оттор­жения, развивается в течение первых суток после трансплантации у пациентов, сенсиби­лизированных к антигенам донора, по меха­низму вторичного иммунного ответа. Основу составляет антительная реакция: специфичес­кие антитела связываются с антигенами эн­дотелия сосудов трансплантата и поражают клетки, активируя систему комплемента по классическому пути. Параллельно иниции­руется иммунное воспаление и свертываю­щая система крови. Быстрый тромбоз сосудов трансплантата вызывает его острую ишемию и ускоряет некротизацию пересаженных тканей.

Следовательно, при пересадке органов и тканей во избежание иммунологического от­торжения трансплантата необходимо прово­дить тщательный подбор донора и реципиен­та по антигенам гистосовместимости.

12.2.7. Иммунитет против новообразований В сложноорганизованном организме, на­ряду с нормальными физиологическими про­цессами, направленными на поддержание гомеостаза, с определенной частотой проис­ходят и дезинтегрирующие события, обуслов­ленные ошибками и старением сложноорга-низованной биологической системы. В част-

ности, появляются мутантные и опухолевые клетки.

Мутантные клетки возникают в резуль­тате нелетального действия химических, физических и биологических канцероге­нов. К последним относятся разнообразные инфекционные агенты — облигатные внут­риклеточные паразиты, и, в первую очередь, вирусы. Мутантные клетки отличаются от нормальных метаболическими процессами и антигенным составом, в частности, имеют измененные антигены гистосовместимости. Поэтому они активируют гуморальное и кле­точное звенья иммунитета, осуществляющие надзорную функцию. Важную роль в этом процессе играют специфические антитела (запускают комплемент-опосредованную ре­акцию и антителозависимую клеточно-опос-редованную цитотоксичность) и Т-киллеры, осуществляющие антителонезависимую кле-точно-опосредованную цитотоксичность.

Противоопухолевый иммунитет имеет свои осо­бенности, связанные с низкой иммуногеннос-тью раковых клеток. Эти клетки практически не отличаются от нормальных, ингактных морфо­логических элементов собственного организма. Специфический антигенный «репертуар» опухо­левых клеток также скуден. В число опухольассо-циированных антигенов (см. гл. 10, разд. 10.1.4.3) входит группа раково-эмбриональных антигенов, продукты онкогенов, некоторые вирусные анти­гены и гиперэкспрессируемые нормальные бел­ки. Слабому иммунологическому распознаванию опухолевых клеток способствует отсутствие вос­палительной реакции в месте онкогенеза, а также их иммуносупрессивная активность — биосинтез ряда «негативных» цитокинов be-ТФР и др.), а также экранирование раковых клеток противо­опухолевыми антителами.

Механизм противоопухолевого иммунитета до сих пор слабо изучен. Считается, что ос­новную роль в нем играют активированные макрофаги; определенное значение имеют также естественные киллеры. Защитная фун­кция гуморального иммунитета во многом спорная — специфические антитела могут экранировать антигены опухолевых клеток, не вызывая их цитолиза.

Вместе с тем, в последнее время получила распространение иммунодиагностика рака,

которая основана на определении в сыворот­ке крови раковоэмбриональных и опухоль-ассоциированных антигенов. Таким путем в настоящее время удается диагностировать некоторые формы рака печени, желудка, ки­шечника и др.

Между состоянием иммунной защиты и развитием новообразований существует тес­ная связь. Об этом свидетельствует повы­шенная заболеваемость злокачественными новообразованиями индивидуумов с имму-нодефицитами и престарелых в связи с по­нижением активности иммунной системы. Иммуносупрессивная химиотерапия также нередко сопровождается пролиферативны-ми процессами. Поэтому в лечении опухо­лей нашли применение иммуномодуляторы (интерлейкины, интерфероны), а также адъ-юванты (мурамилдипептиды, вакцина БЦЖ и др.).

12.2.8. Иммунология беременности

Беременность напрямую сопряжена с фе­номеном иммунологической толерантности. В организме беременной формируется це­лый комплекс факторов, обеспечивающих ареактивность иммунной системы матери к гетероантигенам плода. Во-первых, синцити-отрофобласт плаценты «невидим» для рецеп­торов иммунокомпетентных клеток. Он не экспрессирует классические молекулы гис-тосовметимости, а только неполиморфные, трудно распознаваемые. Во-вторых, синцити-отрофобласт синтезирует иммуносупрессор-ные цитокины (ИЛ-4, -10, (3-ТФР). В-третьих, в децидуальной оболочке беременной матки располагаются CD16~CD56^MHoro естественные киллеры (см. гл. 11, разд. 11.3.2), которые устраняют активированные аллоантигена-ми плода лимфоциты путем индукции у них апоптоза.

Механизмы иммунологической толеран­тности во время беременности чрезвычай­но активны. Известно, например, что сам­ки животных в этот период не отторгают трансплантат отца ее эмбриона. Однако после родоразрешения (или абортирования плода) толерантность быстро угасает, а надзорная функция иммунной системы быстро восста­навливается, и трансплантат отторгается.