§ 9. Метаболизм чужеродных соединений

Вещества, поступившие ворганизмс пищей, а также лекарственные и другие соединения под влияниемферментовподвергаются различным превращениям. Процесс превращения поступивших ворганизмвеществназываетсяметаболизмом, или биотрансформацией, авещества, образующиеся при этих превращениях, называютсяметаболитами.

Белки,жиры,углеводы,гормоны,витаминыи некоторые другиевещества, поступившие ворганизм, являются свойственнымиорганизму. Они служат источником энергии или являются структурными элементами для созданияклеток,тканейи т. д. Свойственныеорганизмувеществаподвергаютсяметаболизмус помощью специфических ферментных систем, обеспечивающих жизньтканейи деятельностьорганизма.

Кроме свойственных организмувеществв него могут поступать лекарственные препараты, пищевыедобавки,химическиесредства защиты растений, предметыбытовой химиии многие другиевещества, которые не свойственныорганизму. Они не обеспечивают энергией все нуждающиеся в ней формы жизнедеятельности и не превращаются в компонентыклетокитканей. В определенных условиях этивеществамогут нарушать нормальные процессыметаболизмабелков,жирови других свойственныхорганизмусоединений, вызывать отравления и даже смерть. Такиевеществаназываются чужеродными, или ксенобиотиками. Ниже остановимся только на описанииметаболизмачужеродных соединений.

Преобладающее число метаболитовявляется менее токсичным, чем чужеродныевещества, из которых они образовались.Метаболитылегко выводятся изорганизма. Поэтомуметаболизмлекарственныхвеществи особенно ядов является одним из путей детоксикации.- В связи с этим изучениеметаболизмапредставляет большой интерес для фармакологов, токсикологов, клиницистов и специалистов ряда других отраслей науки.

Интерес химиков-токсикологов к изучению метаболизмаядовитыхвеществобъясняется рядом причин. Некоторые лекарственныевеществаи яды быстро метаболизируются ворганизмеи могут быть обнаружены только в видеметаболитов.

Физические и химические свойства большинства метаболитов

отличаются от свойств чужеродных соединений, из которых они образовались. Поэтому методы выделения чужеродных соединений из биологического материала, применяемые в химико-токсикологическом анализе, во многих случаях не пригодны для выделения метаболитов. Не располагая соответствующими методами выделенияметаболитовиз биологического материала в ходе анализа объектов биологического происхождения на наличие ядов, химики-токсикологи частично или полностью могут потерятьметаболиты.

Из-за частичной или полной потери метаболитовв ходе химико-токсикологического анализа заключение химиков-экспертов о наличии и количестве яда в соответствующих органах или биологическихжидкостяхне могут отражать истинного содержания искомоговещества, поступившего в исследуемые объекты.

Для более полного представления о количестве яда, вызвавшего отравление, при химико-токсикологическом анализе необходимо производить идентификациюи количественное определение не только ядовитоговещества, но и егометаболитов. Однако методы обнаружения и количественного определения многихметаболитовеще не разработаны или разработаны недостаточно.

До настоящего времени достигнуты определенные успехи в области изучения метаболизмаряда лекарственныхвеществи ядов. Однакометаболизмэтихвеществеще не изучен или изучен недостаточно. В литературе имеются противоречивыеданныеометаболитахотдельных ядов. Большинство результатов экспериментальных исследований, посвященных изучениюметаболизмачужеродных соединений, приведено в малодоступных источниках литературы. Имеется ограниченное число монографий на русском языке, посвященныхметаболизмучужеродных соединений.

Методам анализа метаболитовпосвящена книга Ж. Хирца, которая представляет большой интерес для химиков-аналитиков и судебных химиков, изучающих методы исследования ядов и ихметаболитов. Однако эта книга не может быть руководством для специалистов указанных областей знаний. В ней приведена сводка методик анализаметаболитовбез подробного описания основных этапов их исследования.

Учитывая большое значение методов анализа метаболитовдля определения ядов, которые могут вызвать отравление, разработка указанных методов имеет теоретическое и практическое значение. Однако решение указанной задачи связано с некоторыми затруднениями.

Основное затруднение при исследовании метаболитовсостоит в том, что они находятся в биологическом материале в малых количествах, для анализа которых требуются специальные методы. Поэтому из объектов биологического происхождения, содержащих различные похимическомусоставу и свойствамвещества(белки, продукты их разложения и др.), трудно выделитьметаболитыколичественно. Для выделенияметаболитовиз биологического материала необходимо применять методы, связанные с проведением ряда сложных, а иногда и трудоемких операций, при выполнении которых может теряться определенное количество этихвеществ.

Количество метаболитов, выделяемых из биологического материала с помощью соответствующих методов, в ряде случаев является недостаточным для определения элементного состава,функциональных групп,химическогостроения, физических ихимическихсвойств выделенныхвеществ.

Метаболиты, выделенные из биологического материала, необходимо подвергать исследованию с помощью соответствующих реакций и методов. Результаты этих исследований необходимо сравнивать с результатами исследований заведомо известных соединений. Такие соединения в большинстве случаев отсутствуют вхимическихлабораториях. Их нужно получать синтетическим путем. Синтез предполагаемыхметаболитов, как правило, является довольно сложным. Поэтому вопросы исследованияметаболитовиногда должны решаться совместно химиками-аналитиками и химиками-синтетиками.

Несмотря на затруднения, возникающие при изучении метаболизма, в этой области уже получены определенные результаты, позволяющие установить состав и строение многихметаболитови вывести некоторые общие закономерности процессов биотрансформации.

Метаболизмчужеродных соединений (лекарственных препаратов, ядов и др.) ворганизмелюдей и животных происходит под влиянием ферментных систем. Большинство из ядов метабо-лизируется в печени, в которой продуцируется значительное числоферментов. Этиферментылокализуются вмитохондриях, микросомах, лизосомахклетокпечени.Метаболиты, образующиеся в печени, поступают в желчь, затем в кишки и выводятся с калом или поступают в почки и выделяются с мочой.Метаболизмчужеродных соединений частично происходит в почках, легких, пищевом канале,кожеи др.

Многие ферменты, под влиянием которых происходитметаболизмчужеродных соединений, присущиорганизму. Они катализируют превращение близких похимическойприродевеществ. Однако некоторыеферменты, необходимые для превращения чужеродныхвеществ, отсутствуют ворганизме, но образуются в'процессеметаболизма. В этих случаях чужеродные соединения индуцируют образованиеферментов, которые катализируют ихметаболизм, Такиеферментыназываются индуцированными.

В процессе метаболизмапод влияниемферментовчужеродные соединения подвергаются ряду превращений, в результате которых образуютсяметаболиты. Вмолекулахметаболитовсодержатся определенныефункциональные группы, от наличия которых зависит полярность ирастворимостьэтихвеществ. Как правило,метаболитыявляются более полярными, чем чужеродныевещества, из которых они образовались. С увеличением полярностиметаболитоввозрастает ихрастворимостьвводе. Это обстоятельство приводит к увеличению возможности выделенияметаболитовизорганизмачерез почки с мочой.

За небольшим исключением метаболитыявляются менее токсичными, чем чужеродные соединения, из которых они образовались. Таким образом,метаболизмявляется одним из путей дезактивирования (дезинтоксикации) чужеродных соединений ворганизме.

Однако в ряде случаев метаболитымогут быть более токсичными, чем чужеродные соединения, из которых они образовались. Известно, чтогексаметилентетраминне обладает антибактериальнойактивностью, а егометаболит—формальдегид— проявляет указаннуюактивностьи является токсичным.Метиловый спиртимеет значительно меньшуютоксичность, чемформальдегид, являющийсяметаболитомэтогоспирта. Приметаболизмекодеинаможет образовыватьсяморфин, более токсичный, чемкодеин.Хлоралгидратпроявляет снотворное действие только после превращения его в более токсичныйметаболит— трихлорэтанол.Метаболитомфенацетинаявляетсяпарацетамол, который имеет более выраженное фармакологическое действие наорганизм, чемфенацетин. Примеров образованияметаболитовболее токсичных, чем чужеродные соединения, можно привести еще много.

Более токсичными, чем исходные вещества, являются продукты летального синтеза. При летальном синтезе из более простых чужеродных соединений ворганизмеобразуются более сложные соединения, обладающие токсическим действием. Это можно показать на таком примере: нетоксичнаяфторуксусная кислотаF—СН₂—СООН ворганизмеподвергается синтезу, в результате которого образуется фторлимонная кислота

На метаболизмчужеродных соединений влияют различные факторы.Метаболизмодних и тех же чужеродных соединений ворганизмелюдей может протекать не так, как ворганизменекоторых животных. Измененияметаболизмачужеродныхвеществмогут зависеть от возраста, пола, питания, различных заболеваний, стрессовых состояний, наличия других чужеродных соединений ворганизмеи некоторых других факторов.

Метаболизмряда чужеродных соединений происходит в две фазы. В первой фазе под влиянием ферментных систем чужеродные соединения превращаются в ихметаболиты. Во второй фаземетаболитыи некоторые чужеродные соединения с определеннымивеществами, находящимися ворганизме, образовывают конъюгаты.

В первой фазе метаболизмапод влиянием ферментных систем чужеродные соединения могут подвергатьсяокислению,восстановлению,гидролизу,дезаминированию, дезалкилирова-нию,десульфированиюи другим превращениям.