пособие мат.моделирование
.pdfМИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
УРАЛЬСКИЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ ПЕРВОГО ПРЕЗИДЕНТА РОССИИ Б. Н. ЕЛЬЦИНА
МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ЖИВЫХ СИСТЕМ
Под общей редакцией доктора физико-математических наук, профессора
О. Э. Соловьевой
Рекомендовано методическим советом УрФУ в качестве учебного пособия для студентов, обучающихся по программам
бакалавриата и магистратуры по направлениям подготовки 010100 «Математика», 010200 «Математика и компьютерные науки», 201000 «Биотехнические системы и технологии», 100900 «Прикладные
математика и физика», 020400 «Биология», 011200 «Физика», по специальностям 200402 «Инженерное дело в медико-биологической
практике», 230401 «Прикладная математика»
Екатеринбург Издательство Уральского университета
2013
УДК 57:519.876.5(075.8) М34
Авторы:
О. Э. Со л о вье ва, доктор физико-математических наук, профессор; B.C. Мархасин, член-корреспондент РАН,
доктор биологических наук;
JI. Б. Кацнельсон, доктор физико-математических наук, профессор;
Т.Б. Су л ьма н, кандидат физико-математических наук, доцент;
А.Д. В а с и л ь е в а, аспирант; А. Г. Ку р с а н о в, аспирант
Рецензенты:
научный семинар лаборатории математического моделирования
вэкологии и медицине Института промышленной экологии УрО РАН (заведующий лабораторией доктор физико-математических наук,
профессор А. Н. В ар ак с и н); П. Б. Цы в ья н, доктор медицинских наук, профессор,
заведующий центральной научно-исследовательской лабораторией (Уральский государственный медицинский университет)
На обложке — фрагмент картины И. Босха «Сад земных наслаждений»
ISBN 978-5-7996-0975-7 |
© Уральский федеральный университет, 2013 |
ПРЕДИСЛОВИЕ
Методы и инструменты математического моделирования
икомпьютерных наук играют решающую роль в развитии не только современных областей прикладной математики, но и теоретической биофизики, биологии, медицины, в том числе молекулярной и кле точной биологии, системной биологии, физико-химической биологии, генной инженерии, биомедицинской инженерии, физиологии, фунда ментальной медицины.
Учебное пособие «Математическое моделирование живых систем» предназначено для начального знакомства с современными направлениями исследований в прикладной математике, биофизике, биомедицинской инженерии, биологии, использующими методы математического моделирования и биоинформатики, а также с неко торыми классическими примерами математических моделей биоло гических процессов, использующих аппарат нелинейных динамиче ских систем, отражающих характерные особенности биологических процессов и демонстрирующих эффективность использования мате матических моделей для понимания механизмов функционирования биологических систем.
Курс «Математическое моделирование живых систем», для сопровождения которого в основном предназначено данное пособие, входит в список профильных дисциплин ряда направлений несколь ких институтов УрФУ (Институт математики и компьютерных наук, Физико-технологический институт, Уральский энергетический инсти тут). Он является принципиально мультидисциплинарным и пред полагает получение знаний и умений, а также овладение методами
иподходами из разных областей знания — математики, физики, био логии, компьютерных наук и информационных технологий.
Предлагаемое учебное пособие предназначено для самосто ятельной работы студентов над лекционным материалом и подго товки к выполнению практических заданий. Изучение материала
з
пособия направлено на формирование мотивации к самостоятельным исследованиям в области математической биологии.
Всвязи с огромным разнообразием современных исследований
вобласти математической биологии и стремительным расширением областей применения математического моделирования в биологиче ских исследованиях данное учебное пособие не предполагает скольконибудь полного охвата всех существующих направлений математиче ской биологии. Задача его — познакомить читателя с рядом типовых биологических процессов (транспорт веществ, химическая кинетика, типы взаимодействий в биологических системах и др.) и способами их математической формализации, различными и вместе с тем наи более часто используемыми приемами моделирования сложных био логических систем и методами анализа моделей; обсудить примене ние различных вычислительных схем расчета моделей; познакомить
склассическими моделями в биологии и продемонстрировать значе ние математического и компьютерного моделирования для понима ния природы биологических процессов и функционирования биоло гических систем; познакомить с современным состоянием в области математического моделирования живых систем биологии; обсудить новые направления исследований в области математической биоло гии и биоинформатики, биоинженерии, интегративной биологии, системной биологии.
На отбор и изложение материала в настоящем учебном посо
бии |
повлияло знакомство авторов |
с материалами учебных |
кур |
сов |
и монографиями А. Б. Рубина |
[25], Г. Ю. Ризниченко [21, |
22] |
и А. А. Антонова [4], на которые имеются многочисленные ссылки в тексте пособия. Важными и полезными представляются также монографии Д. Мюррея (J. D. Murray) «Математическая биология», а также Д. П. Кинера и Дж. Снейда (J. P. Keener and J. Sneyd) «Мате матическая физиология» [56], содержащие обширный материал по теме пособия. Последние разделы настоящего пособия, связанные с моделированием электрической и механической функции сердеч ной мышцы, написаны на основе результатов собственных професси ональных научных исследований авторов, проводимых в Институте иммунологии и физиологии УрО РАН.
ВВЕДЕНИЕ
В течение последних десятилетий наметился значительный прогресс в количественном (математическом) описании функций различных биосистем на различных уровнях организации жизни: молекулярном, клеточном, органном, организменном, популяци онном, биогеоценологическом (экосистемном). Жизнь определя ется множеством различных характеристик этих биосистем и про цессов, протекающих на соответствующих уровнях организации системы и интегрированных в единое целое в процессе функцио нирования системы. О моделях, базирующихся на существенных постулатах о принципах функционирования системы, которые описывают и объясняют широкий круг явлений и выражают зна ние в компактной, формализованной форме, можно говорить как о теории биосистемы.
Построение математических моделей (теорий) биологических систем стало возможным благодаря исключительно интенсивной аналитической работе экспериментаторов: морфологов, биохими ков, физиологов, специалистов по молекулярной биологии и др. В результате этой работы кристаллизованы морфофункциональ ные схемы различных клеток, в рамках которых упорядоченно в пространстве и во времени протекают различные физико-хими ческие и биохимические процессы, образующие весьма сложные переплетения.
Вторым очень важным обстоятельством, способствующим привлечению математического аппарата в биологию, является тщательное экспериментальное определение констант скоро стей многочисленных внутриклеточных реакций, определяющих функции клетки и соответствующей биосистемы. Без знания таких констант невозможно формально-математическое описание внутриклеточных процессов.
И наконец, третьим условием, определившим успех матема тического моделирования в биологии, явилось развитие мощных вычислительных средств в виде персональных компьютеров, суперкомпьютеров и информационных технологий. Это связано с тем, что обычно процессы, контролирующие ту или иную функ цию клеток или органов, многочисленны, охвачены петлями пря мой и обратной связи и, следовательно, описываются сложными системами нелинейных уравнений с большим числом неизвест ных. Такие уравнения не решаются аналитически, но могут быть решены численно при помощи компьютера.
Численные эксперименты на моделях, способные воспроиз водить широкий класс явлений в клетках, органах и организме, позволяют оценить правильность предположений, сделанных при построении моделей. Заметим, что, хотя в качестве постулатов моделей используются экспериментальные факты, необходимость некоторых допущений и предположений является важным теоре тическим компонентом моделирования. Эти допущения и предпо ложения являются гипотезами, которые могут быть подвергнуты экспериментальной проверке. Таким образом, модели становятся источниками гипотез, притом экспериментально верифицируе мых. Эксперимент, направленный на проверку данной гипотезы, может опровергнуть или подтвердить ее и тем самым способст вовать уточнению модели. Такое взаимодействие моделирования и эксперимента происходит непрерывно, приводя ко все более глубокому и точному пониманию явления: эксперимент уточняет модель, новая модель выдвигает новые гипотезы, эксперимент уточняет новую модель и т. д.
В настоящее время область математического моделирования живых систем объединяет ряд различных и уже устоявшихся тра диционных и более современных дисциплин, названия которых звучат достаточно общо, так что трудно бывает строго разгра ничить зоны их специфического использования. Это биофизика или математическая биофизика, изучающие физические основы биологических систем с использованием математического опи сания физических процессов; математическая биология или
6
теоретическая биология, которые могут охватывать любые обла сти моделирования живого, традиционно включают в себя популя ционную динамику, моделирование экосистем, климата; систем ная биология, традиционно обращающаяся к моделям сложных внутриклеточных систем, включая протеомику (науку о белках), метаболомику (науку о метаболических процессах); компьютер ная биология, которая также обращается к математическим моде лям сложных биологических процессов и систем, реализуемым в компьютерных экспериментах; биоинформатика, традиционно ассоциирующаяся с моделированием в геномике.
В настоящее время особенно бурно развиваются специализи рованные области применения математического моделирования живых систем — математическая физиология, математическая иммунология, математическая эпидемиология, направленные на разработку математических теорий и компьютерных моделей соответствующих систем и процессов.
Эти междисциплинарные исследования бесспорно являются приоритетными и в мировой, и в отечественной науке, объединяя усилия специалистов из различных областей знания — математи ков, биологов, физиков, химиков и специалистов по компьютер ным наукам.
Как всякая научная дисциплина, математическая (теорети ческая) биология имеет свой предмет, способы, методы и проце дуры исследования. В качестве предмета исследований выступают математические (компьютерные) модели биологических процес сов, одновременно представляющие собой и объект исследования, и инструмент для исследования собственно биологических объек тов. В связи с такой двоякой сущностью биоматематических моде лей они подразумевают использование имеющихся и разработку новых способов анализа математических систем (теорий и методов соответствующих разделов математики) с целью изучения свойств самой модели как математического объекта, а также использова ние модели для воспроизведения и анализа экспериментальных данных, получаемых в биологических экспериментах. При этом в качестве одного из наиболее важных назначений математических
моделей (и теоретической биологии в целом) является возмож ность предсказания биологических явлений и сценариев поведе ния биосистемы в определенных условиях и их теоретического обоснования до (или даже вместо) проведения соответствующих биологических экспериментов.
Основным методом исследования и использования слож ных моделей биологических систем является вычислительный компьютерный эксперимент, который требует применения адекват ных методов вычислений для соответствующих математических систем, алгоритмов вычислений, технологий разработки и реали зации компьютерных программ, хранения и обработки результатов компьютерного моделирования. Эти требования подразумевают разработку общих и специальных теорий, методов, алгоритмов
итехнологий компьютерного моделирования в рамках различных направлений математической биологии, что само по себе является составной частью данной научной дисциплины.
Наконец, в связи с основной целью использования биоматематических моделей для познания законов функционирования био логических систем, все стадии разработки и использования мате матических моделей предполагают обязательную опору на теорию
ипрактику биологической науки, и в первую очередь на резуль таты натурных экспериментов.
Учебное пособие «Математическое моделирование живых систем» включает несколько связанных друг с другом разделов, каждый из которых иллюстрирует важные особенности биоло гических систем, такие как интеграция процессов с существенно различными характерными масштабами величин и времен, муль тистационарность систем и возможность переключения между различными стационарными состояниями, цикличность во вре мени, наличие прямых и обратных связей между величинами и др. При этом в рамках курса демонстрируется широкая возможность использования сходных математических формализмов для описа ния биологических процессов различной природы.
Впособии приведен многочисленный иллюстративный мате риал, который должен облегчить читателю знакомство с особенно-
8
стями биологических объектов моделирования и визуализировать результаты численного моделирования.
Авторы надеются, что данное издание поможет освоить материал учебного курса и послужит стимулом к дальнейшему, более глубокому изучению и самостоятельному использованию математического моделирования в той или иной предметной области.
Дополнительные учебно-методические материалы по курсу «Математическое моделирование живых систем» содержатся на портале электронного обучения УрФУ http://eleam.urfu.ru/ и на портале информационно-образовательных ресурсов УрФУ http:// study.urfii.ru.
1. МЕТОДЫ СИСТЕМНОЙ БИОЛОГИИ
1.1. Методы моделирования биологических процессов и систем
1.1.1. Модель как динамическая система
При создании количественной модели любой системы или объекта требуется определить состояние объекта и предложить способ описания изменения этого состояния во времени.
Состояние объекта — это совокупность наиболее существен ных количественных признаков, переменных, характеризующих существование, поведение, эволюцию этого объекта или системы.
В биологических системах в качестве существенных пере менных могут выступать различные измеряемые величины: в биохимии — концентрации веществ, в микробиологии — число микроорганизмов или их биомасса, в экологии — численность вида, в биофизике мембранных процессов — мембранные потен циалы и т. д.
Изменение состояния системы во времени предполагает пере ходные процессы из одного стабильного состояния (например, стационарного, т. е. неизменного во времени, или периодического, т. е. циклически повторяющегося через определенные интервалы времени) в другое стабильное состояние. Такие переходы, как пра вило, бывают вызваны воздействием на систему, меняющим пара метры системы, или скачком, меняющим само состояние системы. Параметры системы — это постоянные (по крайней мере доста точно длительное время) количественные характеристики усло вий протекания процессов в системе. Например, внешними пара метрами, определяющими существование клетки, могут быть температура, ионный состав внеклеточной среды. Внутренними
ю