4.2.3. Иммортализация опухолевых клеток

Нормальные клетки трудно перевести в культуру и практи­чески невозможно поддерживать ее длительно, поскольку после определенного числа клеточных делений (пассажей) скорость роста постепенно замедляется, затем прекращается полностью и клетки в конце концов погибают (этот феномен по имени открывшего его ученого называют барьером Хейф-лика). Число пассажей, которые клетки способны пройти в культуре, различно у разных видов и зависит от возраста жи­вотного, от которого эти клетки были исходно получены (чем моложе организм, тем больше возможное число пассажей). По-видимому, в клетке существует некий счетчик числа деле­ний, включающий программу старения и гибели по достиже­нии какой-то критической величины.

В противоположность этому трансформированные клетки иммортализованы, т.е. могут делиться неограниченно долго, не проявляя признаков старения. У них, кроме того, часто об-

наруживают различные дефекты механизма апоптоза (про­граммируемой клеточной гибели), в силу, чего они способны выживать в условиях, гибельных для клеток нормальных. Бла­годаря этому свойству культуры опухолевых клеток можно поддерживать десятилетиями.

4.2.4. Межклеточная кооперация

Установлено, что важную сдерживающую роль по отноше­нию к трансформированным клеткам могут играть их соседи. Роль межклеточной кооперации (и межклеточных контактов как механизма ее реализации) в функционировании нормаль­ных клеток чрезвычайно велика. «Асоциальность» трансфор­мированных клеток является, в частности, следствием ослаб­ления их контактов с другими клетками. В клеточных ассо­циациях существует сложный баланс митотических стимулов и тормозов, благодаря которому поддерживается тканевый го-меостаз. До поры до времени межклеточные взаимодействия способны держать в «узде» первично трансформированные клетки. Однако по достижении последними некой критичес­кой массы они способны ускользнуть из-под тканевого кон­троля и дать начало опухоли.

В пользу этих представлений свидетельствуют как экспери­менты in vitro (кокультивирование опухолевых и нормальных клеток), так и эксперименты in vivo (инокуляция смешанных культур тех и других экспериментальным животным). В обеих ситуациях отчетливо проявляется нормализующее опухолевый фенотип действие нормальных клеток.

4.3. Молекулярные механизмы опухолевого роста

Два типа генов управляют размножением клеток: протоонкогены, которые играют роль акселераторов деления, и гены-супрессоры, выполняющие функцию тормозов. Заклиньте акселератор или уберите тор­моза — и клетка, будто спущенная с цепи, начнет безостановочно делиться.

J.M. Bishop (лауреат Нобелевской премии 1989 г.)

Размножение клеток — фундаментальный биологический процесс, обеспечивающий непрерывную смену клеточных по­колений, формирование и развитие многоклеточных организ­мов. Даже у одноклеточных очевидна его колоссальная слож­ность — за короткий промежуток времени (менее суток) воссо­здается новая клетка со всем многообразием ее структурных эле­ментов. Еще сложнее этот процесс у многоклеточных, особенно

12*

179

у млекопитающих в период их эмбрионального развития, когда абсолютно необходимо строго согласованное во времени и про­странстве взаимодействие различных клеточных «ансамблей».

Опухолевый рост является следствием нарушения тканево­го гомеостаза, поддерживаемого балансом клеточной проли­ферации и клеточной гибели (апоптоза). В самом деле увели­чение клеточной массы может быть в равной степени обуслов­лено как усилением первой, так и угнетением второго. Как бы совершенны сами по себе ни были механизмы поддержания этого гомеостаза, общее число рождающихся и гибнущих кле­ток столь велико (у взрослого человека сотни миллиардов тех и других ежедневно), что вероятность «сбоев» в некоторых из них вполне реальна, особенно если учесть канцерогенное воз­действие факторов внешней среды. На молекулярном уровне наследуемые нарушения механизмов тканевого гомеостаза обусловлены теми или иными повреждениями структуры ДНК.

У делящейся клетки с поврежденной ДНК есть альтернати­ва: либо блок деления до полной репарации повреждений, либо самоуничтожение (апоптоз). С точки зрения интересов организма последний вариант (при котором реализуется прин­цип «нет клетки — нет проблемы»), безусловно, предпочти­тельнее, поскольку гибель одной клетки не может иметь ника­ких отрицательных последствий, тогда как ее сохранение таит для него (организма) смертельную угрозу возникновения клона дефектных (потенциально опухолевых) клеток. Роль апоптоза в канцерогенезе поэтому чрезвычайно велика. Можно полагать, что опухолевый рост в принципе возможен лишь постольку, поскольку дефектные клетки способны «про­скальзывать» через защитный барьер апоптоза.

Итак, существует несколько механизмов, повреждение ко­торых может способствовать опухолевому росту: собственно механизм деления, действующие начала которого обладают либо промитогенной (протоонкогены и протоонкобелки), либо антимитогенной (супрессоры) активностью, и механиз­мы защиты — репарация ДНК и апоптоз. Далее приведено краткое описание функционирования этих систем в норме, после чего рассмотрены те нарушения, которые ведут к злока­чественной трансформации.