Дефект гуморального звена имму­нитета (антитела, комплемент)

Клинические проявления

Агаммаглобулинемия (полная или по отдельным классам)

Гипериммуноглобулинемия (необходим дифференциальный иммунохимический анализ классов Ig)

Недостаточность компонентов комплемента: CI, С2, СЗ, С4

Рекуррентные бактериальные ин­фекции верхних дыхательных пу­тей, кожи, ЖКТ. Терапия: медика­ментозная антибактериальная, за­местительная — препараты Ig или цельной плазмы периодически по­жизненно

В-клеточные лейкозы; плазмоцито-мы; прогредиентные инфекции с наличием у возбудителя суперанти­генов (например, СПИДа)

Болезни иммунных комплексов: системный васкулит (системная красная волчанка — СКВ), гломе-рулонефрит; пиогенные инфекции

Дефект гуморального звена имму­нитета (антитела, комплемент)	Клинические проявления
Недостаточность компонентов комплемента: С5, С6, С7, С8, а также пропердина и фактора D Недостаточность ингибитора С1 (дизрегуляция системы ком­племента в сторону повышен­ной активации) Недостаточность фактора DAF (ускорителя распада СЗ) -* уси­ление активности СЗ конверта-зы; дефект CD59	Инфекции Neisseria вплоть до дис-семинированных форм; другие пио-генные инфекции Наследственный или приобретен­ный ангионевротический отек. Возможны также СКВ, пиогенные инфекции Внутрисосудистый гемолиз эритро­цитов -> пароксизмальная ночная гемоглобинурия

Антитела связывают антиген. Факта связывания бывает до­статочно для реализации защитного эффекта только в случаях, когда свободный антиген — сильный яд и в патогенности анти­гена на первый план выступает его острая токсичность. Связы­вание с антителом инактивирует яд. В таком случае антитела на­зывают нейтрализующими. Кстати, не всякое антитело против данного антигена проявляет свойства нейтрализации. Комплекс антиген+антитело — более крупное молекулярное образование, чем свободный антиген, и циркуляция в крови макромолекуляр-ных агрегатов является патогенным фактором. Комплексы антиген+антитело могут выпадать в осадок на стенках сосудов, инициируя воспалительный процесс (васкулиты). Клиренс крови от комплексов антиген+антитело осуществляют компле­мент и эритроциты, а также фагоциты (макрофаги, нейтрофи-лы). Патогенный избыток комплексов антиген+антитело возни­кает в случаях, когда в организме имеется перманентный источ­ник антигена (истинные аутоиммунные болезни, хронические прогредиентные инфекции) и/или дефект комплемента. Так случается при системных васкулитах (системная красная вол­чанка, иммунокомплексный гломерулонефрит и т.п.).

При генетических дефектах мембранолитических компо­нентов комплемента (С6—С8; дефект С9 клинически не про­является) у пациентов можно наблюдать разве что хроничес­кие инфекции, вызванные внутриклеточными микроорганиз­мами рода Neisseria. Другие внутриклеточные инфекции де­структивный механизм комплемента «уступил» цитотоксичес-ким Т-лимфоцитам (ЦТЛ) и NK (АЗКЦТ).

При недостаточности литических внутриклеточных систем у макрофагов (лизосомальных ферментов, ферментов пере­

кисного окисления, NO-синтазы и др.) они фагоцитируют, сколько могут, иммунные комплексы, но не справляются с их расщеплением и выведением. Клинически это выглядит как хроническая гранулематозная болезнь.

Во всех случаях генетических дефектов гуморальных факто­ров иммунитета лечение может быть только заместительным (препараты человеческой крови), плюс симптоматическая тера­пия (антибиотики) и общеукрепляющие методы адаптационной терапии (диета и т.п.). Врачу следует четко отдавать себе отчет, что назначение пациенту заместительной терапии препаратами крови или тканей человека, а в настоящее время и животных (в связи с появлением прионных инфекций типа губчатого эн­цефалита, или бешенства коров) означает, что пациент навсегда попадает в группу риска по СПИДу, прионным инфекциям и тем кровяным инфекциям, о которых мы пока не знаем. Поэтому назначение любых препаратов из крови и тканей животных и че­ловека врач (для большей ответственности — консилиум) имеет право делать только по абсолютно витальным показаниям.

Дефекты в клеточных реакциях иммунитета проявляются в различных вариантах патологических процессов (табл. 2.3). В общем виде следует помнить, что в норме CD8⁺

Таблица 2.3. Клинические проявления различных дефектов Т-лим­фоцитов

Вариант дефекта	Клинические проявления
Дефект Туо Дефект ТЫ	Абсцессы с геморрагиями в ЖКТ, вызван­ные Listeria, Eimeria. У мышей с нокаутом гена 8 — летальный туберкулезНедостаточность всех реакций, зависящих от у-интерферона и IL-2 (снижение ГЗТ, уменьшение продукции IgG и т.д.)

⁺ Tap-лимфо­циты (преимущественно по функции ЦТЛ) являются ведущим эффекторным механизмом санации организма от вирусных инфекций. CD4⁺ Tap-лимфоциты предназначены для распо­знавания антигенов, укомплектованных с МНС-П, к которым, как показывает опыт, относятся такие инфекционные возбу­дители, как внутриклеточные бактерии и простейшие, а также всевозможные растворимые антигены, в том числе из разряда ксенобиотиков (среди которых много аллергенов). Вспомним, что Ту8 «работают» на барьерах и специализируются на бакте­риальных и пищевых антигенах. Вспомним также, что функ­циональные субпопуляции ТЫ и Th2 находятся в альтерна­тивных взаимоотношениях, т.е. активное функционирование одной подддерживает саму себя (аутокринная стимуляция) и ингибирует вторую субпопуляцию из названных.

Аллергии. Профессиональные аллергологи называют все эффекторные механизмы иммунных реакций механизмами ал­лергического повреждения тканей. С точки зрения иммуноло­га, эффекторные механизмы иммунитета работают не только у больных-аллергиков, но и у здоровых людей: пока иммунная система и организм в целом сбалансированы и нет превыше­ния меры какого-то антигена во внутренней среде организма, все эффекторные механизмы «работают» постоянно и непре­рывно, но без rubor, tumor, color, dolor. Аллергия же — всегда болезнь. С точки зрения иммунолога аллергией можно назы­вать патологические процессы, вызванные эффекторными ме­диаторами (тучных клеток и базофилов при немедленных ре­акциях, макрофагов при ГЗТ), в том числе и без участия соб­ственно иммунологических механизмов (TcR, IgE, IgG4) при иных патогенных этиологических факторах (нейромедиаторы, лабираторы мембран тучных клеток, физические факторы и т.д.). Однако аллергологи предпочитают антигеннезависимую клинику аллергий называть псевдоаллергиями, а аллергиями называть только антигензависимую клинику. В данном случае антиген называют аллергеном и аллергию — истинной аллер­гией. Можно с этим согласиться, но все-таки не называть ал­лергией замедленного типа, например, отторжение трансплан­тированной почки. Дело в том, что чужую почку отторгает всякий несингенный организм в силу нормальной природы вещей, а аллергия на какой бы то ни было антиген развивается все-таки у меньшинства людей, даже если это меньшинство к концу XX в. достигает 20 % населения западных стран. Alios все-таки иной, т.е. не такой, как все. В патогенезе истинных аллергий следует искать превышение меры антигена персо­

*Под дефектом Th3 понимают недостаточность иммуносупрессорных цитокинов TGFp и IL-10.

Вариант дефекта	Клинические проявления
Дефект Thl/Th3* с гиперфункцией ТЪ2Дефект Th2Дефект Th2/Th3* с гиперфункцией ТЫ	Аллергические болезни по немедленному типу (опосредованные IgE)Недостаточность противогельминтной за­щиты (-+ гельминтозы)Аллергические болезни по типу ГЗТ с той или иной органной локализацией. Этот ме­ханизм существен в патогенезе аллергичес­кого энцефаломиелита, синдрома воспален­ного кишечника, некоторых дерматозов

нально для данного индивидуума, нарушение у него баланса субпопуляций лимфоцитов, дисбаланс цитокинов или/и ре­цепторов к ним, иммуноглобулинов, молекул межклеточной адгезии и т.п. Следует отдавать себе отчет в том, что при ал­лергиях, строго специфичных по аллергену, генетические де­фекты локализованы в клоне (или небольшом числе клонов) лимфоцитов и их принципиально нельзя зарегистрировать в антигеннеспецифичных анализах параметров общего иммун­ного статуса. Поэтому их таким образом и искать не стоит. Те достоверные сдвиги в субпопуляциях лимфоцитов, которые может зарегистрировать анализ антигеннеспецифичного им­мунного статуса, могут отражать либо антигеннезависимую патологию, либо колоссальную дозу антигена во внутренней среде (такую, как при ВИЧ-инфекции и ей подобных).

Классические клинические группы аллергических болез­ней немногочисленны. К ним относят бронхиальную астму, аллергический ринит, атопический дерматит, аллергические реакции на пищевые аллергены и аллергические синдромы на лекарственные препараты. Принято считать, что в патогенезе истинных аллергий немедленного типа задействованы гомо-цитотропные антитела, относящиеся к классу иммуноглобули­нов Е. Давно известно, что на тучных клетках и базофилах имеется особый высокоаффинный рецептор для IgE — Fc_cRI. Такой же Fc_cRI экспрессирован на дендритных клетках. Кон­станта связывания IgE с этим рецептором максимальна из всех известных связей иммуноглобулиновых молекул и составляет порядка Ю^-10 моль/л. Главное, что с этим рецептором IgE свя­зываются до их связывания с антигеном (что отличает IgE от антител, относящихся к иммуноглобулинам других классов, и их связей с их класс-специфичными FcR). При последующем попадании растворимого аллергена во внутреннюю среду организма этот аллерген быстро связывается с IgE, заранее фиксированным на тучных клетках (в тканях) и базофилах (в крови). Связывание с аллергеном является сигналом для быстрого выброса из названных клеток готовых медиаторов (у человека это в первую очередь биогенный амин гистамин, у грызунов — серотонин), а также для индукции синтеза de novo липидных медиаторов метаболитов арахидоновой кисло­ты: простагландина D₂, лейкотриенов С4, D4, Е4 (которые в совокупности называют медленно реагирующей субстанцией анафилаксии); В4; тромбоцитактивирующего фактора PAF. Кроме того, в активированных тучных клетках индуцируется синтез цитокинов — TNF, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-3, GM-CSF. Активированные тучные клетки секретируют также особые протеазы — триптазу, химазу, карбоксипептидазу и ка-тепсин G. Именно медиаторы из тучных клеток и базофилов обеспечивают развитие патогномоничных симптомов и син­дромов аллергических реакций немедленного типа и повреж­

дения тканей системно или местно: вазодилатацию, сокраще­ние гладкой мускулатуры бронхов и кишечника, гиперсекре­цию желез слизистых оболочек, локальный протеолиз. Если этиологический фактор (аллерген) не элиминируется быстро, то наступает продолжение «аллергической драмы» в виде реак­ции поздней фазы, которая объясняется инфлюксом в ткани нейтрофилов, эозинофилов, базофилов, лимфоцитов, созда­ющих очаги воспаления.

Как мы уже отмечали, аллергические реакции всегда пато­логичны. Никому не удалось ни раньше, ни теперь усмотреть в них защитные компоненты. Поэтому неизбежен вопрос: под давлением каких природных факторов отбор закрепил IgE в эволюции, каковы защитные функции IgE? Все ли нам ясно в клеточных механизмах аллергических реакций? В 60-е годы была обнаружена ассоциация продукции IgE в организме с гельминтными инфекциями. В последние годы стало извест­но, что рецепторы для IgE имеются не только на тучных клет­ках и базофилах, но и на других клетках. Такой же высокоаф­финный рецептор Fc_cRI найден, например, на дендритных клетках (клетках Лангерганса). Выделены два других молеку­лярных типа рецепторов для IgE, менее аффинных. Один из них — Fc_£RII — обнаружен на тромбоцитах, лимфоцитах, эо-зинофилах и эпителиальных клетках тонкой кишки (энтеро-цитах), второй — EBP (epsilon binding protein) — на эозинофи-лах и энтероцитах. Следовательно, у IgE есть какие-то природ­ные функции вне поля событий, связанных с аллергиями. Что это за функции — еще предстоит изучить. Пока известно толь­ко то, что IgE опосредует реакции антителозависимой клеточ­ной цитотоксичности против гельминтов, в которых клетка­ми-эффекторами являются эозинофилы, синтезирующие и секретирующие в процессе АЗКЦТ токсичные белки — major basic protein (главный основной протеин) и eosinophil cationic protein (катионный протеин эозинофилов).

Среди недавно полученных фактов есть довольно неожи­данные — о закономерностях IgE-ответа на кишечные гель-минтные инфекции. Например, показано, что, хотя концент­рация IgE в крови на пике ответа составляет всего 30 мкг/мл, что заметно меньше концентрации самого малочисленного из IgG — IgG4 (его концентрация 600—700 мкг/мл), в относи­тельном выражении прирост IgE составляет минимум два по­рядка над исходным фоном, что существенно значительнее, чем для любого из субклассов IgG. Но самое интересное со­стоит в том, что природное место IgE не в крови, где присутст­вует менее 1 % всего синтезированного IgE, а в кишечнике. Более 99 % IgE секретируется энтероцитами в просвет кишки, где IgE и «работает» против гельминтов.

Зоологам известно, что у позвоночных животных гель-минтные инфекции являются ведущим фактором, контроли­

рующим численность и ареалы распространения популяции. Поэтому можно думать, что гельминтные инфекции являют­ся сильным фактором отбора защитных структур и функций в иммунной системе позвоночных. И человек — вряд ли ис­ключение. Прослеживается ли какая-либо связь гельминто-зов с аллергиями у людей? Прослеживается и весьма сильная обратная корреляция: в популяциях, в которых гельминтоза-ми поражено практически все детское население, почти не встречаются аллергии. И наоборот, в популяциях, саниро­ванных в силу образа жизни от гельминтов, аллергиям под­вержено 20—40 % представителей популяции. К последним относятся высокие социальные слои населения развитых за­падных стран. Конкретные цифры поражают. Например, в Венесуэле на одном экологическом фоне обследовали группу богатых и образованных людей в сравнении с группой абори­генов, ведущих антисанитарный, с цивилизованной точки зрения, образ жизни. Среди аборигенов гельминтозами пора­жено более 88 % жителей; средний уровень общего IgE в сы­воротке у них составил 13 088 МЕ/мл, но при этом аллерги­ческие болезни выявлены менее чем у 2 %. У богатых и об­разованных сограждан гельминтозы обнаружены менее чем у 10 %, средний уровень общего IgE в сыворотке составил 370 МЕ/мл, а аллергические болезни наблюдали у 43 % об­следованных. Исследование проводили специалисты из США в течение 5 лет, гипо- или гипердиагностику аллергий пред­полагать нет оснований. Аналогичная картина выявлена при сравнении рядом живущих цивилизованных жителей запад­ной Австралии и аборигенов из Папуа-Новая Гвинея. Среди западных австралийцев бронхиальная астма выявлена у 7 % детского населения и 28 % — взрослого. Среди аборигенов Папуа у детей астмы вообще не нашли, а среди взрослых этим заболеванием страдали только 0,3 % обследованной по­пуляции. Эти данные позволяют предположить, что такой природный фактор, как гельминтозы в детстве, обеспечивают постнатальный онтогенез иммунной системы, предохраняю­щий организм в дальнейшей жизни от аллергических «болез­ней цивилизации».

В экспериментах и клинических работах выявлено, что в процессе естественного иммунного ответа на гельминтные ин­фекции активно «работают» внутриэпителиальные Тп2-лим-фоциты слизистой оболочки кишечника. Вырабатываемый ими цитокин IL-4 обеспечивает локальное (в слизистой обо­лочке кишки) переключение синтеза иммуноглобулинов В-лимфоцитами на класс IgE, а также активную экскрецию этого IgE в просвет кишечника. Возможно, что в отсутствие природных взаимоотношений с гельминтами формируется «неправильный», аллергогенный баланс Thl/Th2 субпопуля­ций лимфоцитов. Конечно, такая гипотеза, как и любая моно­

гипотеза, не объясняет патогенез аллергий во всех случаях. В других молекулярно-генетических исследованиях нашли, например, что у 1/5 обследованных больных аллергией (всего было обследовано 20 человек) в молекулах иммуноглобулинов класса Е присутствуют дополнительные участки молекулы (ве­роятно, в результате дупликации участков генов) и нарушена в сторону гиперэкспрессии молекулярная регуляция этих генов. В контрольной группе здоровых людей такой молекулярной патологии генов IgE не обнаружено.

Несмотря на неполноту и пробелы в теоретических пред­ставлениях о молекулярных и клеточных механизмах аллер­гий, диагностика и лечение аллергических болезней — наибо­лее разработанная область иммунологии с точки зрения кли­нических успехов. Аллергии лучших других болезней, развива­ющихся с участием иммунной системы в патогенезе, контро­лируются медициной. В общем виде алгоритм лечения аллер­гических болезней может иметь следующий вид.

161. Если в этиологии есть один (или мало) аллерген экзо­генного происхождения и его удается выявить, то элиминация аллергена часто может сама по себе стать радикальным мето­дом излечения.

162. При том же условии наличия этиологического аллерге­на, но невозможности полностью элиминировать его из среды обитания больного есть такой метод лечения, который назы­вают специфической иммунотерапией — СИТ. Он показан при IgE-зависимых аллергиях и состоит в осторожной курсовой иммунизации больного малыми дозами причинного антигена. Как мы писали выше, наблюдения показывают, что иммуни­зация малыми дозами способна сдвинуть равновесие в пользу ТЫ, хотя механизм явления по сути неизвестен.

163. Для улучшения качества жизни больного в ожидании ра­дикального излечения или при невозможности радикального излечения больным назначают глюкокортикостероидные пре­параты, причем в последние годы предпочитают топические стероиды (местные), а не системные. Глюкокортикостероиды ингибируют пролиферацию и активацию лейкоцитов, что объ­ясняет их противовоспалительный эффект.

164. Патогенетической симптоматической терапией является назначение антагонистов медиаторов тучных клеток и базофи­лов (в первую очередь антигистаминных препаратов) и инги­биторов активации тучных клеток и базофилов (кромогликат натрия).

165. Другие назначения зависят от конкретной нозологичес­кой формы заболевания, локализации ведущего патологичес­кого процесса (при бронхиальной астме — бронходилататоры, при атопическом дерматите — средства, способствующие эпи-телизации кожи, при пищевых аллергиях — препараты пище­варительных ферментов и т.д.).

166. В случае системной аллергической реакции немедленно­го типа — анафилактического шока — применяют cito общую противошоковую терапию — эпинефрин (адреналин) с целью быстрой вазоконстрикции и реанимационные меры по пока­заниям (интубация гортани при тотальном отеке и др.). После выведения из ургентного состояния проводят интенсивную симптоматическую терапию.

167. При обширных процессах из разряда острых токсико-ал-лергических реакций (ОТАР) на медикаменты типа синдрома Стивенсона—Джонсона (Stevens—Johnson syndrome) или син­дрома Лайелла (Lylle's disease) — массивного некролиза кожи и слизистых оболочек — для спасения жизни больного необ­ходим специализированный стационар, имеющий стерильные палатки (как для ожоговых больных) и персонал, обученный методам интенсивной терапии общего назначения — дезин-токсикационной, терапии для стабилизации гемодинамики, профилактики синдрома ДВС (диссеминированного внутри-сосудистого свертывания), системной противоинфекционной терапии, «цитоусмиряющей» терапии глюкокортикоидами и новыми препаратами антицитокинового назначения (цикло­спорин, или сандиммун). Вышеназванные лечебные меры не имеют иммунологической специфики. Эта специфика должна проявиться в осознании и попытке выявления этиологическо­го фактора — аллергена.

Весьма часто аллергенами при синдромах острого некро­лиза кожи бывают ксенобиотики — лекарственные препара­ты. Поэтому при лечении таких больных необходимо прояв­лять суперосторожность при введении лекарственных пре­паратов. Иммунопатогенез этих клинических состояний малоизвестен. В очагах поражения вокруг погибающих кера-тиноцитов иммуногистохимическими методами выявляют повышенное содержание Т-лимфоцитов и еще больше моно­цитов. Клонирование Т-лимфоцитов из очагов поражения кожи при синдроме Лайелла показало, что большая часть Т-лимфоцитов — это CD4⁺ Т-лимфоциты с рецептором ар. Но удивительно то, что по функциональной дифференциров-ке эти Т4-лимфоциты оказались перфорин-гранзимными ЦТЛ. CD8⁺ ЦТЛ среди клонов тоже были (всего охаракте­ризовано 400 клонов), но немного. Раньше принято было считать, что перфорин-гранзимные ЦТЛ — это всегда CD8⁺ Т-лимфоциты. Клиника развивается в острое состояние за 7—21 сут от начала приема причинного лекарственного пре­парата. Описывают конкретные клинические случаи, когда синдром Стивенсона—Джонсона развивается вслед за erythe­ma multiforme, вызванной вирусом ветряной оспы. Клини­ческое излечение в таких случаях достигается интенсивным курсом глюкокортикостероидов (преднизон по 30 мг/день в течение 5—7 дней).

2.9.2.1. Патологические процессы с участием иммунной системы — истинные аутоиммунные заболевания

Аутоиммунным заболеванием следует считать только такое, при котором лимфоцит, запускающий механизмы де­струкции, распознает истииио собствеиный(ые) антиген(ы). В таких случаях тактика лечения в первую очередь должна быть нацелена на прерывание цепи сигналов от лимфоцита на ме­ханизмы деструкции. Современные методы лечения аутоим­мунных болезней крайне грубы, и иммунологи честно сравни­вают их с лечением шизофрении лоботомией. Суть в том, что аутоиммунные болезни — проявления нарушений той самой морфогенетической функции иммунитета, которую мы упоми­нали в начале статьи. Морфогенез вообще — самое трудное «место» в живом организме для нашего познания, и патогене­тические механизмы развития истинных аутоиммунных болез­ней нам известны лишь минимально. Исследования показыва­ют, например, что никаких необычных рецепторов для антиге­нов у лимфоцитов не обнаруживают. Вероятно, дело в том, что в норме аутораспознающие лимфоциты есть, но они не ини­циируют и не направляют на свои клетки нелимфоцитарные механизмы деструкции, а при аутоиммунных заболеваниях по каким-то причинам начинают направлять. Лечат аутоиммун­ные болезни в наши дни иммуносупрессивными средствами системного назначения: глюкокортикоидными гормонами, сандиммуном (синоним — циклоспорин), т.е. препаратом, до­вольно избирательно ингибирующим биосинтез цитокинов в Т-лимфоцитах, но во всех клонах без разбору с соответствую­щими побочными эффектами, иногда иммунодепрессорами из арсенала трансплантологов и онкологов.

Часто и ошибочно к аутоиммунным относят процессы, при которых имеет место повреждение тканей иммунными меха­низмами. Но вспомним, что всякий иммунный ответ предпо­лагает деструкцию собственных тканей, поврежденных пато­геном.

Между инфекционным антигеном и антигенами тканей организма часто, если не всегда, бывают перекрестно реаги­рующие эпитопы (микроорганизмы эволюционируют в этом направлении). Причинный антиген — микробный, и в тактике лечения первичной должна быть не иммуносупрессивная те­рапия, а противоинфекционная (хирургическая и/или медика­ментозная санация очага инфекции). До санации очага не по­казана ни иммуносупрессивная, ни тем более иммуностиму­лирующая терапия. Хотя иммуносупрессивная терапия обще­системного действия (сандиммун, глюкокортикоиды) дает противовоспалительный эффект и, следовательно, клиничес­кое улучшение, но такое лечение не патогенетично, а улучше­ние поверхностное и временное.

Еще одним внешним источником повышенной деструкции собственных тканей иммунными механизмами являются хи­мические вещества антропогенного происхождения (химичес­кие добавки к пище, медикаменты, косметика, бытовая и строительная химия и т.д.), которые, проникая во внутрен­нюю среду организма, в прямом смысле денатурируют наши родные молекулы, превращая их в раздражающие иммунную систему антигены. В данном случае патологический процесс разрушения собственных тканей иммунными механизмами также некорректно называть аутоиммунным. Здесь наша им­мунная система борется с химическими загрязнениями на по­верхности своих клеток, а не с нативными клетками. Патоге­нетическим будет лечение, направленное на элиминацию хи­мических агентов, а не иммуносупрессия своей иммунной системы, чтобы она «не мешала» присутствию чужеродной синтетической химии в нашей крови и на наших клетках.