3.2.7. Избирательность включения тъ2-клеток в IgE-omeem

До сих пор не получено удовлетворительного ответа на во­прос о том, почему в одних случаях возникает преимуществен­но IgE-ответ (и соответственно преимущественное накопле­ние и включение в реакцию ТЬ2-клеток), а в других — IgG-ответ (и соответственно преимущественное накопление и включение в реакцию Thl-клеток). Очевидным является лишь то, что единственного объяснения этого феномена быть не может. Скорее всего, механизм такой избирательности может быть понят при учете нескольких факторов.

Во-первых, преимущественное накопление Тп2-клеток и индукция IgE-ответа могут определяться природой самого антигена, вернее природой полученных процессированием антигена пептидов, представляемых в ассоциации с молекула­ми II класса МНС Т-клеточному рецептору (TCR). Принци­пиально функциональная неоднородность разных участков (детерминант, эпитопов) одного и того же антигена проиллю­стрирована на примере наименьшего по размеру (мол. масса 4500 кДа) антигенного компонента аллергена пыльцы амбро­зии. Показано, что для одного и того же пациента эпитопы ал­лергена, ответственные за связывание с IgE, отличаются от эпитопов, ответственных за связывание с IgG. Прямые испы­тания, выполненные на лицах, инфицированных гельминтами и не имевших в анамнезе указаний на атопические заболева­ния, установили, что антигенспецифические Т-клеточные клоны, полученные от таких лиц, имеют характеристики Тп2-клеток. Эти клетки продуцировали много IL-4 и мало IL-2 и IFN-y, а в условиях in vitro индуцировали синтез IgE. У боль­ных атопическими заболеваниями аллергенспецифические CD4⁺ Т-клеточные клоны, естественно, имели характеристики Тп2-лимфоцитов и обладали вспомогательным действием на синтез IgE in vitro. Одновременно у этих же самых пациентов Т-клеточные клоны, специфичные по отношению к неаллер­генным антигенам, имели характеристику Thl-клеток. Поэто­му не лишним будет подчеркнуть известный факт, состоящий в том, что у атопических больных сохранена способность фор­мировать и IgG-ответ при неаллергенной антигенной стиму­ляции.

Интересно напомнить, что при специфической иммуноте­рапии атопических больных происходит образование аллер-генспецифических IgG и перестройка Т-клеточного предста­вительства в сторону Thl-клеток. Очевидно, что в этом случае у того же самого пациента достигается переключение на дру­гой — ТЫ-зависимый IgG-ответ той же аллергенной специ­фичности. Иными словами, изменение режима подачи аллер­генного материала приводит к изменению характера иммунно­

го ответа. Поэтому, вероятнее всего, что избирательное воз­никновение Тп2-ответа зависит от природы антигена, с одной стороны, и от пути и режима его поступления в организм в ес­тественных условиях — с другой.

Во-вторых, лимфоцитарный Т-клеточный профиль может зависеть от наследственных факторов. Из многочисленных ар­гументов, которые обычно приводятся в пользу такой связи, наиболее убедительными являются следующие два: 1) CD4⁺ Т-клеточные клоны атопических лиц способны все же продуци­ровать заметные количества IL-4 и IL-5 в ответ на стимуляцию бактериальными антигенами (PPD и стрептокиназа), которые обычно вызывают у неатопических лиц ответ, характеризую­щийся Thl-цитокиновым профилем; 2) Т-клеточные клоны, полученные из лимфоцитов пупочной вены новорожденных атопических родителей, продуцировали больше IL-4, чем лим­фоциты новорожденных неатопических лиц.

Кроме того, средовые факторы также могут приобретать ре­шающее значение в изменении регуляции иммунного ответа в сторону Тп2-типа. В качестве примера можно привести то, что одновременное воздействие аллергена и содержащих полиаро­матические углеводороды частиц выхлопных газов вызывает значительное усиление синтеза мРНК цитокинов (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13), являющихся маркерами Тп2-ответа, и 16-кратное увеличение продукции аллергенспецифических IgE. Та­кого рода воздействия, создающие экзогенно вызванные формы предрасположенности к аллергии, приобретают сейчас особое значение как наиболее потенциально опасные.

Надо принимать во внимание и существование комплекс­ных цитокиновых влияний, которые усиливают как диффе­ренцировку Th-клеток, так и синтез и секрецию IgE.

Образуемый Тп2-клетками IL-4 тормозит продукцию IFN-y Т-клетками человека и тем самым в еще большей степени сме­щает дифференцировку предшественников в Тп2-клетки, которые в свою очередь дополнительно секретируют IL-4. Напротив, IFN-y способствует дифференцировке клеток в ТЫ-лимфоциты. Возникает ситуация, когда антиген запускает ответ ТЫ- или Тп2-типа, выбор которого зависит от природы и способа воздействия антигена и от генетических или средо-вых предпосылок. Характер антигенспецифических Т-клеток прогрессивно смещается в выбранную сторону, и в процесс вовлекается дополнительное число Т-клеток того же цито-кинового профиля. В этом отношении IL-13, лимфокин Тп.2-клеток, индуцирующий продукцию IgE, отличается от других лимфокинов. Он не оказывает действия на Т-клетки и потому вряд ли участвует в описанном процессе смещения клеток в сторону Тп2-лимфоцитов. Этим можно объяснить то, что у мышей, у которых отсутствует ген IL-4, но имеется ген IL-13, Тп2-ответ оказывается слабовыраженным.

Опосредованное IFN-y смещение дифференцировки Т-кле­ток в сторону ТЫ-лимфоцитов может индуцироваться дру­гими монокинами, например IL-12. Некоторые вирусы и внутриклеточные бактерии обладают стимулирующим дейст­вием на продукцию IL-12 макрофагами. Этот лимфокин инду­цирует образование IFN-y Т- и NK-клетками (NK — естест­венные киллеры). Таким образом, антигенпредставляющая (макрофаг) клетка может представить антиген Тп-клеткам одновременно с индукцией цитокинов, обеспечивающих диф­ференцировку клеток в сторону ТЫ-фенотипа. Тормозящее действие IL-12 на синтез IgE дополняется тем, что он оказы­вает влияние не только на клетки-продуценты IFN-y, но и на продуценты IL-4. Последнее проявляется в торможении IL-12 вызванной антигеном продукции IL-4. На В-клетки IL-12, по-видимому, не действует, так как он не подавляет синтез IgE во взвеси очищенных В-клеток.

Приведенные выше сведения были привлечены для обо­снования предположения о том, что повышение заболевае­мости аллергическими болезнями в развитых странах может быть связано, хотя бы отчасти, с уменьшением заболеваемости в детском возрасте (т.е. в период, когда формируется сенсиби­лизация к аэроаллергенам) инфекционными болезнями, по­скольку снижается вероятность стимуляции и поддержания иммунного ответа ТЫ-типа, сдерживающего, по этой гипоте­зе, Тп2-тип. Подтверждение такого предположения получено в эпидемиологических исследованиях, показавших, что сни­жение заболеваемости туберкулезом и, возможно, другими ин­фекциями в детском возрасте совпадает с утяжелением тече­ния и повышением распространенности атопических заболе­ваний за последнее десятилетие в развитых странах.