2.9.2.2. Патологические процессы с участием иммунной системы при общем тяжелом патологическом процессе в организме

В таких случаях может иметь место выведение иммунной системы из строя, так сказать, «в том числе», т.е. на фоне об­щего тяжелого патологического процесса. В таких случаях не­обходимо лечить основное заболевание в соответствии с его этиологией. Если этиологический фактор поддается устране­нию и в иммунной системе не возникают генетические дефек­ты (как с неизбежностью происходит при СПИДе и с реаль­ной вероятностью — при радиационном воздействии), то ни­какой специальной иммунокорригирующей терапии, скорее всего, не потребуется. Иммунная система вернется к сбалан­сированному состоянию. Если же на фоне основного заболе­вания происходит повреждение генов в иммунной системе, то пациент попадает в группу II из вышеназванных (см. раз­дел 2.9).

Взаимосвязь иммунной системы с нервной и эндокринной системами. Кратко коснемся взаимосвязей иммунной системы с другими общеорганизменными системами адаптации — нервной и гормональной. В мире издается несколько между­народных научных журналов, где печатают работы, касающие­ся исследований этих вопросов (Journal of Neuroimmunology; Neuroendocrinology; Neuropsychobiology и др.). В западных странах есть официальная врачебная специальность — психо-нейроиммунология. Но не обязательно быть врачом — доста­точно внимательно отнестись к общечеловеческому истори­ческому жизненному опыту, чтобы заметить взаимосвязь за­щитных возможностей организма человека по отношению к

инфекциям (а это основная функция иммунной системы) с психическим, неврологическим и эндокринным статусом. На­пример, если учитывать, что лимфоциты — главные клетки иммунной системы — общаются со своими целевыми объекта­ми не иначе, как циркулируя по крови и проникая в ткани через стенки сосудов, то понятно, что результат функциони­рования лимфоцитов зависит от состояния сосудов и всех со­бытий, происходящих с ними. А нейроэндокринная регуляция кровеносной системы — классика общей физиологии и общей патологии. Но в данной работе мы не беремся описывать взаи­мосвязи этих систем, чтобы «не утонуть в море» взаимоотно­шений разной степени опосредованности. Отметим лишь не­многие факты конкретных морфологических, клеточных и мо­лекулярных взаимосвязей иммунной системы с нервной и эн­докринной. Мы умышленно выделим наблюдения, сделанные в экспериментах in vitro, за немногими исключениями, так как в экспериментах in vivo «черный ящик» цепочки опосредован­ных взаимовлияний всегда имеет неопределенные размеры.

Итак, во-первых, о прямых связях иммунной системы с нервной. На гистологических препаратах лимфоидных орга­нов наблюдают нервные окончания (по крайней мере для ад-ренергических нервных волокон) не только в стенках сосудов, но и в паренхиме, в межклеточных пространствах, а иногда в прямой связи с мембраной лимфоцита. Во-вторых, на Т- и В-лимфоцитах и на макрофагах выявлены и подсчитаны холи-нергические рецепторы мускаринового типа (блокируемые ат­ропином). На лимфоцитах таких рецепторов примерно 200 штук на клетку, на макрофагах — 400 штук на клетку. Это на порядок с лишним меньше, чем принято считать для ней­ронов, но зато константа связывания с лигандом холинерги-ческого рецептора на лимфоците (10⁹ моль/л) на порядок выше, чем оценивается для нервной системы. На макрофагах найден рецептор для гипоталамического кортикотропин-ри-лизинг-фактора (CRF). В культуре клеток in vitro, т.е. без по­средников, CRF индуцирует биосинтез интерлейкина-1 в мак­рофагах. Иммунная система сопряжена с нервной системой еще и общим биосинтезом нейропептидов. Функциональное значение этой общности для организма непонятно, но факты показывают, например, что IL-1 из макрофагов индуцирует в В-лимфоцитах (и только в них из лимфоцитов) биосинтез та­кого нейропептида, как В-эндорфин.

Особое значение в системе наших знаний о взаимоотноше­ниях иммунной системы с эндокринной имеют представления о физиологической роли и конкретных механизмах действия глюкокортикоидных гормонов, поскольку эти гормоны не один десяток лет применяют в качестве противовоспалитель­ных медикаментов, причем при заболеваниях с очевидным во­влечением в патогенез иммунной системы (ревматические,

8—1385

113

аутоиммунные, аллергические болезни). Кортикостероидные гормоны вовлечены в иммунопоэз и иммуногенез на правах имманентных факторов, контролирующих названные процес­сы. Как именно? На этот счет известно на сегодня следующее. Источником кортикостероидных гормонов, воздействующих на лимфоциты, являются не только надпочечники и систем­ная циркуляция. Кортикостероиды синтезируются еще и не-лимфоидными клетками вилочковой железы, где создается надлежащая локальная концентрация этих гормонов. Их эф­фект — индукция апоптоза (т.е. запрограммированной клеточ­ной смерти) клонов тимоцитов, отсекаемых по правилам се­лекции (а это 95 % всех внутритимических лимфоцитов). Главный эффект физиологических концентраций системных кортикостероидов на лимфоциты в периферических тканях — также индукция апоптоза, но не в каждом первом встречном лимфоците, а только в лимфоцитах, подвергшихся активации. Глюкокортикоиды являются «исполнителями» так называемой индуцированной активацией клеточной смерти лимфоцитов (AICD — activation-induced cell death). AICD — вариант апо­птоза периферических лимфоцитов, закономерной гибели однажды активированных клеток.

При нормальном иммунном ответе в ранние сроки от на­чала его развития происходит активация гипоталамо-гипофи-зарно-надпочечниковой системы (ГГНС), что можно зареги­стрировать лабораторными анализами на гормоны. Особенно наглядно эти процессы видны на экспериментальных моделях иммунизации грызунов суперантигенами (например, мышей линии Balb/c и С57В1-энтеротоксинами А и В стафилококка — SEA, SEB), для которых молекулярно охарактеризованы гены и белки антигенраспознающих TcR. На этих моделях для на­глядности использованы дозы SEB, сравнимые с теми, что имеют место при септическом шоке, и строго показано, что сам по себе факт введения в организм даже значительных доз SEB не вызывает активации ГГНС, если в организме животно­го по генетическим причинам нет Т-лимфоцитов с распознаю­щим именно данный антиген рецептором. Показано, что именно CD4⁺ Т-лимфоциты, распознавшие свой антиген (а не макрофаги или иные клетки), начинают активно продуциро­вать TNFa. Этот цитокин через циркуляцию достигает гипота­ламуса, в котором есть специфические рецепторы для него (и еще, по-видимому, для IL-1). Специфический сигнал с этих рецепторов активирует продукцию кортикотропин-рилизинг-фактора, что в свою очередь активирует продукцию АКТГ в гипофизе и, следовательно, кортикостероидов в надпочеч­никах.

Строгие эксперименты показывают, что именно кортико­стероиды вызывают апоптоз, т.е. физически элиминируют из организма активированные суперантигеном клоны лимфоци­

тов, и тем самым останавливают деструктивный компонент иммунного ответа. Если тот же антиген при тех же условиях вводят адреналэктомированным животным, то они умирают при явлениях разлитых воспалительных процессов, индуциро­ванных цитокинами лимфоцитов, активированных антигеном. Смертность от SEB также возрастает, если животному перед антигеном вводят фармакологический антагонист глюкокор-тикоидных рецепторов — препарат RU-38486 (в этом случае глюкокортикоиды не имеют молекулярной возможности оста­новить выработку провоспалительных цитокинов активиро­ванными антигеном лимфоцитами и привлеченными ими макрофагами). Тот же вывод следует из наблюдений за крыса­ми линии Lewis. У крыс этой линии генетически детермини­рована гипореактивность ГГНС, и они генетически предрас­положены к хроническим лимфоцитзависимым воспалитель­ным процессам. В данном случае представляется вероятным, что «после этого» — значит «вследствие этого». Гиперактива­ция иммунной системы, особенно системная, как при септи­ческом шоке, потенциально детальна для организма. Анализ этих данных обосновывает ту клиническую практику, что при септическом шоке (или сравнимых состояниях) показано вве­дение экзогенных глюкокортикоидных препаратов.

По совокупности данных на клеточном уровне за корти-костероидами «числятся» следующие эффекты в отношении иммунной системы:

а) индукция апоптоза тимоцитов на территории вилочко-вой железы в период лимфопоэза;

б) индукция апоптоза периферических лимфоцитов, под-вергнутых активации (индуцированная активацией клеточнаясмерть — AICD);

в) ингибиция активности ТЫ — снижение ими продукцииIL-2 (и, следовательно, ограничение пролиферации лимфоци-тов) и IFNy.

Снижение уровня IFNy в свою очередь имеет следствием уменьшение активности макрофагов (в том числе процессинг и представление антигена); уменьшение активности NK; сдвиг функциональной дифференцировки Т-хелперов от ТЫ в сто­рону Тп2.

Таким образом, весьма вероятно, что именно глюкокорти-коидные гормоны являются той основной «материей» в орга­низме, которая ответственна за физиологическую супрессию иммунного ответа. Кроме них, на супрессию иммунного отве­та «работает» такой цитокин, как трансформирующий фактор роста р (TGFp), и с большей долей компромиссов — цитоки­ны с частичными противовоспалительными эффектами типа IL-10. Все вместе они «пришли на смену» в наших знаниях об иммунитете Т-супрессорам, которые за последние 10 лет как бы перестали существовать в нашем сознании, поскольку их

никому не удалось выделить как физически индивидуальную субпопуляцию лимфоцитов.

В завершение лекции кратко разберем еще два метода им-мунокорригирующего лечения: вакцинацию и иммуностиму­ляторы.

Вакцинация. Вакцинация — целенаправленное введение в организм человека заданного антигена в неагрессивной форме и в неагрессивных, но иммуногенных дозах с целью индукции защитного иммунного ответа и формирования иммунологи­ческой памяти для профилактики реального инфекционного заболевания в будущем.

Вакцинация — теоретически самый лучший метод имму­нотерапии и иммунопрофилактики. Вакцинация — антиген-специфичная стимуляция иммунитета. Но есть проблемы, наиболее трудные из которых мы обозначим. Самая крупная из трудных проблем — биологическая опасность самих вакци­нирующих препаратов вне зависимости от целевого антигена. Дело в том, что все современные вакцинирующие препараты получают методами биотехнологии с использованием сыворо­ток и клеток животных. У животных, как становится известно нам чем дальше, тем больше, есть чрезвычайно опасные для человека инфекции типа прионных и ретровирусных. Очис­тить вакцину от примесей, потенциально содержащих эти ин­фекции, принципиально невозможно (без потери собственно вакцинирующего антигена). Такое серьезное сопутствующее явление заставляет признать, что, вакцинируя население, ме­дицина несознательно нарушает основной принцип — «не на­вреди». Выход — в разработке вакцинирующих препаратов без применения каких бы то ни было методов биотехнологий, воз­можно, методами чисто химического синтеза. Как знает любой врач, в настоящее время таких вакцин нет.

Вторая проблема состоит в применении живых аттенуиро-ванных вирусных вакцин. В действии аттенуации (ослабление патогенных свойств лабораторными манипуляциями in vitro или на животных) скрыт еще один врачебный самообман. Дело в том, что, выпуская ранее аттенуированный живой мик­роорганизм в живые человеческие тела, мы не можем отме­нить и даже контролировать дальнейшую его эволюцию в сто­рону нарастания патогенности, его генетических рекомбина­ций с другими микроорганизмами (а таких фактов много) с образованием новых форм жизни. Поэтому, как бы ни хорош был защитный эффект живых вакцин, а они действительно лучшие, применяя их, врач также не соблюдает заповедь «не навреди».

Третья проблема уже обсуждалась нами выше. Она состоит в том, что вакцина — одна на всех людей в популяции, а анти-генпредставляющие возможности MHC-I/II у каждого челове­ка свои согласно семейной наследственности. Поэтому зако­

номерным является то, что не каждого человека в принципе может защитить какая бы то ни была стандартная вакцина.

Делом разработчиков вакцин должны стать разумное реше­ние проблем и создание вакцинирующих препаратов, удовле­творяющих следующим необходимым критериям.

168. Нельзя использовать никакие сыворотки и клетки жи­вотных и человека при производстве препаратов массового на­значения. Исключение может представить лишь персональное изготовление для индивидуума вакцинирующего препарата с использованием in vitro его собственной крови или тканей.

169. Вакцина не должна индуцировать патогенные иммунные процессы (типа усиливающих инфекцию антител и др.).

170. Вакцина должна эффективно индуцировать протектив-ный иммунитет.

171. Если вакцинация, напротив, имеет цель подавить какой-либо нежелательный иммунный процесс в организме, то вак­цинный препарат должен индуцировать антигенспецифичную иммунологическую толерантность (т.е. ареактивность или де­лению клона лимфоцитов).

172. Врач-иммунолог должен уметь контролировать создание заданного иммунитета у человека лабораторными методами исследования.

Общая задача всей современной медицины, а вероятно, и всего общества, но отнюдь не только иммунологии — сосредо­точиться, собраться с силами и начать настоящие разработки по созданию биологически безопасных вакцинирующих пре­паратов.