- •5.2.3. Виды патологических состояний у человека, связанные
- •1.1. Проявления, механизмы развития и регуляция апоптоза на уровне клетки
- •1.1.2. Многообразие пусковых механизмов апоптоза
- •1.1.3. Пути передачи внутриклеточных сигналов к развитию апоптоза (частные события)
- •1.1.4. Общий путь индукции апоптоза
- •1.1.5. Эндогенные регуляторы апоптоза
- •1.2. Роль апоптоза в многоклеточном организме
- •1.2.1. Апоптоз, процессы формообразования и клеточного гомеостаза на уровне организма
- •1.2.2. Роль апоптоза в иммунных процессах
- •1.3. Место апоптоза в патологии
- •Участие апоптоза а формировании типовых патологических процессов Изменение выраженности апоптоза
- •Повышение вероятности развития злокачественных опухолей
- •1.3.2. Патологические процессы, обусловленные ослаблением апоптоза
- •1.3.3. Патологические процессы,
- •2.1. Словарь сокращений и терминов
- •2.1.3. Цитокины
- •2.1.4. Конкретные иммунологические эффекторные реакции
- •2.2. Определение понятия «иммунитет»
- •2.3. Главные функции иммунной системы
- •2.4.1. Органы лимфопоэза
- •2.4.2. Характеристика лимфоцитов
- •2.5. Гуморальные факторы иммунитета
- •2.6. Стадии развития иммунного ответа
- •2.7. Иммунная подсистема кожи
- •2.8. Иммунная система слизистых оболочек
- •2.9. Патологические процессы с участием иммунной системы
- •2.9.1. Полноценная иммунная система
- •2.9.2. Генетические дефекты в иммунной системе
- •Дефект гуморального звена иммунитета (антитела, комплемент)
- •2.9.2.2. Патологические процессы с участием иммунной системы при общем тяжелом патологическом процессе в организме
- •2.9.3. Иммуностимулирующая терапия, неспецифичная по антигену
- •3.1. Аллергены и аллергенность
- •3.1.1. Номенклатура аллергенов
- •3.1.2. Идентификация и очистка аллергенов
- •3.1.3. Нашивные аллергены как гетерогенная и изменчивая популяция
- •3.2. Иммуноглобулин е:
- •3.2.1. Модель запуска синтеза IgE
- •Связывание аллергена поверхностным иммуноглобулином на в-клетке
- •Процессинг аллергена
- •Активация транскрипции на Запуск.Переключающий специфическом регионе Ig рекомбинации на синтез локуса IgE
- •3.2.2. Сигнал индукции синтеза IgE,
- •3.2.5. Независимая от взаимодействия cd40 с cd154 индукция синтеза IgE
- •3.2.6. Вспомогательные молекулы, усиливающие и сдерживающие влияния
- •Cd28 (т-клетка)
- •Усиление
- •Усиление экспрессии с080 (в-клетка)
- •3.2.7. Избирательность включения тъ2-клеток в IgE-omeem
- •3.2.8. Возможные способы оценки опосредуемого Тп2-клетками аллергического ответа в клинических условиях
- •3.3. Некоторые замечания
- •4.1.1. Классификация
- •4.1.2. Краткие эпидемиологические данные
- •4.1.3. Этиологические факторы канцерогенеза
- •4.1.4. Характерные свойства опухолей
- •4.1.5. Взаимоотношения опухоли и организма
- •4.1.6. Стадии развития
- •4.2.1. Изменения кариотипа
- •4.2.2. Признаки клеточной трансформации в культуре
- •4.2.3. Иммортализация опухолевых клеток
- •4.2.4. Межклеточная кооперация
- •4.3. Молекулярные механизмы опухолевого роста
- •4.3.1. Эндокринная, паракринная и аутокринная регуляция
- •4.3.2. Митогенная «рефлекторная дуга»
- •4.3.3. Клеточный цикл
- •4.3.4. Перенос митогенного сигнала
- •Неактивный Ras
- •I I ядро
- •Мекк мек »► erk
- •4.3.5. Реализация митогенного сигнала
- •4.3.6. Апоптоз
- •4.3.7. Механизмы опухолевой трансформации
- •I Мутантные по р53 клетки I доминируют в опухоли
- •Нормальный эпителий
- •5.1. Феномен стресса
- •5.1.1. Стресс-реакция
- •Стрессор
- •Побочные эффекты стресс-реакции адаптация (восстановление гомеостаза)
- •5.1.2. Стресс-система
- •Периферические и черепные нервы, кровь
- •Стресс-реакция
- •5.1.3. Стресс-лимитирующие системы
- •Стрессор
- •Ограничание высвобождения а и на в цнс и органах
- •I Ограничение cmpecc-реекции и ее повреждающих эффектов I
- •5.1.4. Роль соотношения активностей
- •5.1.5. Адаптивные и повреждающие эффекты стресс-реакции
- •5.2. Эмоциональный стресс и связанные с ним патологические состояния
- •5.2.1. Особенности эмоциональных стрессоров и эмоциональной стресс-реакции
- •5.2.2. Стрессорные патологические состояния и их возможные механизмы
- •5.2.2.1. Роль стресс-системы в формировании эмоционального стресса и патогенезе стрессорных повреждений
- •Субъективная оценка фактора
- •Слабая стресс-реакция или отсутствие стресс-реакции
- •5.2.3. Виды патологических состояний у человека, связанные с эмоциональным стрессом, и их механизмы
- •2 Х е м а 5.7. Патогенез первичного стрессорного повреждения сердца [Meerson f., 1991]
- •Стрессор
- •I | Активация стресс-системы. Стресс-реакция | Действие на сердце избытка катехоламинов и других гормонов. Активация аденилат-циклазы, фосфолипазы с
- •Нарушение функционирования Na -, к*- и Са2*- насосов сарколеммы, Са2* насоса спр
- •5.2.3.1.1. Ишемическая болезнь сердца и инфаркт миокарда
- •Уменьшение периферического сопротивления сосудов
- •5.2.3.1.2. Внезапная сердечная смерть
- •Отличительные признаки
- •Стрессорная аритмическая болезнь сердца
- •5.2.3.1.3. Гипертоническая болезнь
- •IЯзвенное поражение желудка
- •5.2.3.3. Система крови и иммунная система при эмоциональном стрессе
- •Уменьшение синтеза антител
- •5.2.3.4. Психический статус при эмоциональном стрессе и посттравматическое стрессовое расстройство
- •5.2.3.4.1. Нарушения психического статуса
- •5.2.3.4.2. Посттравматическое стрессовое расстройство2
- •5.2.4. Основы предрасположенности и устойчивости к стрессорным повреждениям
- •5.3. Принципы профилактики и коррекции стрессорной патологии
- •5.3.1. Профилактика и коррекция с помощью защитных эффектов адаптации к факторам среды
- •5.3.2. Коррекция с помощью
- •5.3.3. Использование приемов психотерапии при стрессорных психосоматических расстройствах
- •6.1. Характеристика боли
- •6.2. Физиология боли
- •6.2.1. Анатомо-функциональная организация ноцицептивной системы
- •6.2.1.2. Периферические алгогены
- •6.2.1.3. Первое переключение ноцицептивной информации (первичное ноцицептивное реле)
- •6.2.1.6. Обработка ноцицептивной информации в коре больших полушарий
- •6.2.2. Антиноцицептивная система мозга
- •6.3. Патофизиология боли
- •6.3.1. Соматогенные болевые синдромы
- •6.3.1.2. Механизмы развития вторичной гипералгезии
- •6.3.2. Патофизиология нейрогенных болевых синдромов
- •6.3.2.3. Периферические механизмы нейрогенной боли
- •7.1. Современные представления о свертывании крови
- •7.1.1. Механизмы свертывания крови
- •I Сосудистая стенка .
- •|Г* Фосфолипаза Аг
- •3 (Простат
- •I римооксан а2 pgi2
- •7.1.2. Механизмы ингибирования свертывания крови. Фибринолиз
- •7.2. Современные представления о природе тромбозов
- •7.2.1. Основные причины развития тромбозов
- •7.2.2. Лабораторная диагностика вероятности развития тромбозов
- •7.3. Геморрагии
- •7.3.1. Виды и основные причины развития геморрагии
- •7.3.2. Лабораторная диагностика геморрагических состояний
- •7.5. Лекарственная коррекция патологии гемостаза
2.9.2. Генетические дефекты в иммунной системе
Вспомним формулу: иммунитет = распознавание антигена (лимфоциты) + деструкция ткани, поврежденной патогеном (лимфоциты, лейкоциты, комплемент). Следовательно, клинические проявления недостаточности иммунитета будут иметь место как при дефектах в лимфоцитарном распознавании, так и при дефектах в нелимфоцитарных механизмах элиминации антигена, которые используют лимфоциты. Напомним суть: без лимфоцитов, однако при полной сохранности лейкоцитов и комплемента никакого иммунного ответа не бывает; одни (без лимфоцитов) механизмы доиммунной клеточной и гуморальной резистентности не справляются с реальным эволюционно возникшим и непрерывно развивающимся множеством инфекционных микроорганизмов, гельминтов, искусственных пищевых и лекарственных веществ.
Мы не будем в данной лекции пытаться проследить, какая иммунодефицитная патология развивается при дефектах в конкретных генах. Конкретных нозологических единиц первичных иммунодефицитов насчитывают около 30. Генов, которые можно при этом подозревать «на дефектность», много, и приведение их полного списка сейчас — не цель нашей работы. Но зато гены, контролирующие иммунный ответ, — как раз цель фундаментальных экспериментальных исследований в мире по генетическому нокауту. Эти работы начаты около 5 лет назад, они чрезвычайно дорогостоящи, но тем не менее прогрессивно развиваются, и в ближайшие годы будет получена значительная фактическая информация о том, как реализуется морфогенез организма млекопитающего при полном физическом отсутствии того или иного определенного гена, и что, напротив, происходит при заведомой гиперфункции того или иного определенного гена (модель трансгенных мышей, особенно с тканеспецифической транскрипцией экзогена) в организме мышей (модели генетического нокаута в настоящее время разработаны только для мышей). Мы же приведем корреляции между вариантами клинической патологии и дефектами в том или ином конкретном
7*
99
иммунологическом механизме в паре с эффекторным механизмом (т.е. дефект может быть либо на уровне лимфоцитов, либо в эффекторном звене — клинические проявления и лабораторные исследования в ряде случаев позволяют дифференцировать место повреждения). Понятно, что у реального больного человека чаще имеют место сочетанные дефекты, и в клинической практике нельзя не учитывать наличие патологических процессов одновременно в разных органах и системах.
Соответственно названным компонентам иммунной системы перечислим те клетки и внеклеточные ферментативные системы (в данном случае это система комплемента), на которые опирается тот или иной тип лимфоцитов: лимфоцит как бы «нанимает» их для разрушения и выведения из организма распознанного лимфоцитом антигена. Иными словами, назовем эффекторные механизмы иммунитета (табл. 2.1).
Таблица 2.1. Соответствие между субиопуляциями лимфоцитов и эффекторными механизмами разрушения и выведения антигена
Лимфоцит и его продукт
Эффекторный механизм
1. В-лимфоцит, продуцирующий антитела классов: IgM
IgGl
IgG2 IgG3
IgG IgE
2. ЦТЛ: CD8+TcRaP CD8+TcRy6 CD4
Сорбция иммунных комплексов на эритроцитах и транспортировка их на деструкцию в печень и селезенку
Комплексы Ag+IgGl эффективно фагоцитируют макрофаги (опсонизация).
Слабо, но фиксирует комплемент (Clq).
Опосредует АЗКЦТ с участием NK и макрофагов
Слабо, но фиксирует комплемент (Clq).
Опосредует АЗКЦТ
Эффективно активирует комплемент.
Комплексы Ag+IgG3 эффективно фагоцитируют макрофаги (опсонизация)
Способен вызвать дегрануляцию базофилов и тучных клеток
Сорбция антигенов на дендритных клетках.
АЗКЦТ в паре с эозинофилами против гельминтов.
Сосудистые и миоконстрикторные реакции с участием тучных клеток и базофилов
Непосредственно сами перфорируют мембрану клетки-мишени и дополнительно индуцируют в ней апоптоз. В итоге — смерть клетки-мишени
Лимфоцит и его продукт
Эффекторный механизм
3. Т-хелперы 1-го типа (ТЫ)
4. Т-хелперы 2-го типа (Th2)
Активируют макрофаги, которые развивают реакцию по типу ГЗТ.
Взаимодействуют с В-лимфоцитами, обеспечивая их пролиферацию и переключение класса Ig с IgM на IgG.
Как продуценты IFNy поддерживают все зависящие от IFNy процессы
Продуцируют IL-4, который индуцирует переключение в В-лимфоцитах синтеза Ig с IgM на IgE и секрецию IgE в просвет кишки при кишечных гельминтозах. Обеспечивают защиту от гельминтов по механизму АЗКЦТ с эффекторами эозино-филами. В патологии вызывают аллергию по типу гиперчувствительности немедленного типа.
Продуцируют IL-5, который активирует эозино-филы. Переключают синтез Ig на IgA. IgE и IgA опосредуют АЗКЦТ эозинофилов. Это главный деструктивный защитный механизм против гель-минтных инфекций
Корреляция патологических состояний с дефектами в отдельных звеньях иммунитета. При анализе клинического состояния конкретного больного и попытки дифференциальной диагностики иммунопатогенетического звена в общем патологическом процессе следует не упускать из виду ряд ориентиров.
Непосредственное вовлечение иммунной системы в патогенез имеет место только при следующих симптомоком-плексах:
инфекционный синдром (вне эпидемических очагов — рекуррентные и оппортунистические инфекции);
аллергические болезни (в подавляющем большинстве случаев);
аутоиммунные болезни;
лимфопролиферативные заболевания.
Патология иммунного ответа может быть антигенспеци-фична либо распространяться на большинство антигенов или на все антигены. Если патология антигенспецифична, то критический фактор патогенеза локализован в клоне лимфоцитов или на уровне генов/антигенов МНС. Если очевидна неспецифичность патологии по антигену, то «больное место» либо в лимфопоэзе каких-то (какой-то) функционально-различных
субпопуляций лимфоцитов, либо в эффекторных нелимфоци-тарных механизмах расщепления антигенов. При антигенспе-цифичном процессе в большинстве случаев никакой пользы не может принести лабораторное исследование на «иммунный статус» вообще, за исключением ситуаций, когда болезнь разрушила и иммунную систему (как, например, при СПИДе). Нужны другие, строго антигенспецифичные лабораторные исследования преимущественно молекулярно-генетическими методами.
3. Генетические дефекы могут быть наследственными и приобретенными в результате случайных мутаций. Наследственные дефекты проявляются, как правило, с детства в так называемых первичных иммунодефицитных заболеваниях. Генетические дефекты, приобретенные от случайных мутаций, манифестируют в любом возрасте (когда случилась мутация). Если мутация происходит в дифференцированном лимфоците, то она элиминируется вместе с апоптозом данного лимфоцита, и никто этого никогда не заметит, если мутация не онко-генная. Клиническая манифестация генетического иммунодефицита у взрослых происходит, очевидно, только в случаях, когда мутация случилась в стволовой кроветворной клетке. В тезисной форме отметим, какие патологические процессы можно наблюдать при тех или иных дефектах в иммунной системе, неспецифичных по антигену. Начнем с гуморальных факторов иммунитета (табл. 2.2).
Таблица 2.2. Клинические проявления различных дефектов гуморальных факторов иммунитета