2.8. Иммунная система слизистых оболочек

Иммунная система слизистых оболочек состоит из следую­щих компонентов:

• внутриэпителиальные лимфоциты (IEL);

• лимфоциты lamina propria;

• лимфоидные фолликулы слизистой оболочки (или неин-капсулированная лимфоидная ткань слизистых оболо­чек; в тонкой кишке — это пейеровы бляшки).

Большинство IEL — Т-лимфоциты, причем именно CD8⁺ Т-лимфоциты. У человека примерно 10 % IEL составляют Ту5. У мышей на долю Ту5 приходится не менее 50 % всех IEL. На IEL слизистых оболочек обнаружена особая молекула клеточ­ной мембраны — интегрин, названный HML-1 (от human mu­cosal lymphocyte antigen-1), являющийся homing-рецептором лимфоцитов в эпителий слизистых оболочек. Эпителиальные клетки слизистой кишечника продуцируют IL-7, который дей­ствует как фактор роста для IEL. На IEL обнаружен рецептор для IL-7.

Лимфоциты в lamina propria гетерогенны. Большинство из них, однако, это активированные CD4⁺ Т-лимфоциты. Эти лимфоциты мигрируют в lamina propria из регионарных мезен-териальных лимфатических узлов, где они были активированы антигеном и пришли в lamina propria для организации эффек­торных процессов. В качестве исполнительных клеток-эффек­торов в lamina propria используются присутствующие здесь в достаточном количестве эозинофилы, тучные клетки, макро­фаги. В lamina propria присутствует много активированных В-лимфоцитов (которые мигрируют сюда из мезентериальных лимфатических узлов и пейеровых бляшек) и их дифференци­рованных потомков — плазматических клеток, продуцирую­щих большие количества иммуноглобулинов.

Неинкапсулированная лимфоидная ткань слизистых обо­лочек (NLT) (в слизистой тонкого кишечника это в первую очередь пейеровы бляшки; сюда же включают аппендикс, лимфоидную ткань глоточного кольца Пирогова и все менее гистологически оформленные лимфоидные скопления во всех остальных слизистых оболочках (дыхательной системы, моче­половой системы). У взрослых 50—70 % клеток пейеровых бляшек составляют В-лимфоциты, 10—30 % — Т-лимфоциты. Отсюда очевидна главная функциональная нагрузка пейеро­вых бляшек — обеспечение иммуногенеза В-лимфоцитов и дифференцировки их в антителопродуцирующие плазматичес­кие клетки. Эпителиальные клетки слизистой оболочки, по­крывающие пейеровы бляшки, не имеют характерных «пище­варительных» ворсинок. Они называются М-клетками (от membranous). Их отличает высокий уровень пиноцитоза, по­средством которого они транспортируют макромолекулы с по­верхности слизистой в субэпителиальные лимфоидные фолли­кулы (пейеровы бляшки). Сами М-клетки, вероятно, не вы­полняют функции антигенпредставляющих клеток, а только транспортируют антигены. Среди Т-лимфоцитов пейеровых бляшек существенно больше, чем в иных лимфоидных тканях,

содержание Th2, продуцирующих среди своих характерных цитокинов и IL-5. Этот цитокин — один из трех (второй — TGF-B, третий — IL-10), которые контролируют переклю­чение синтеза иммуноглобулинов в дифференцирующемся В-лимфоците на специальный секреторный класс — IgA. Переключению на IgA способствует присутствие в месте дей­ствия дендритных клеток. Продукция IgA в слизистой оболоч­ке ЖКТ весьма интенсивна. Она составляет до 70 % от общей ежедневной продукции иммуноглобулинов в организме, и у взрослого человека это в среднем 3 г новообразованного IgA в день. Но синтез IgA — далеко не единственный эффекторный иммунный механизм, препятствующий внедрению во внут­реннюю среду организма внешних антигенов через барьер ЖКТ. В ЖКТ задействованы и другие механизмы иммунитета. Например, больше 90 % синтезируемого IgE секретируется в просвет кишечника.

Ту5 связывают микробные и пищевые антигены не только пептидной, но и полисахаридной, липополисахаридной, фос-фолипидной природы, причем без предварительного процес-синга и без представления в комплексе с молекулами МНС или в связи с неклассическими молекулами МНС, например с молекулой CD1. Связывание антигена рецептором TCRy5 предположительно имеет следствием, во-первых, физический перехват антигена на барьере и, во-вторых, либо деструкцию патогена, либо индукцию толерантности к данному антигену. Во всяком случае, в эксперименте специфическую толерант­ность можно адоптивно перенести интактному животному от животного, получавшего антиген перорально, выделенными Туб-лимфоцитами. Кроме того, у мышей с эксперименталь­ным нокаутом генов у5 не удается индуцировать толерант­ность пероральным введением антигена. Описаны такие за­щитные реакции на территории ЖКТ, в которых суть про­цесса определяют Тп2-лимфоциты. Например, при энтераль-ной инфекции Heligmosomoides polygyrus защитный иммуни­тет зависит от достаточной активации Th2, выработки ими IL-4, который избирательно переключает синтез иммуногло­булинов в В-лимфоцитах на класс IgE. IgE фиксируется на тучных клетках (ТК). Лейкотриен D₄, гистамин и простаглан-дин Е₂, выбрасываемые ТК, обеспечивают надлежащую ин­тенсивность сокращения гладких мышц кишечника, доста­точную для выброса из организма возбудителя вовне. Учас­тие именно вышеперечисленных молекул и клеток в меха­низме защитного иммунитета к данной кишечной инфекции доказано в изящных молекулярно-генетических эксперимен­тах на моделях на мышах (мыши SCID; мыши с мутацией w/wv, дефицитные по тучным клеткам; мыши, обработанные антителами к c-kit; мыши с генетическим нокаутом по гену липоксигеназы и т.д.).