лекции фарма / CПВС

СТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА (ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ).

Классификация.

Природные: гидрокортазон, кортизон.

Синтетические: преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, триамцинолон, фторкортизона ацетат.

Препараты для местного применения: мази - преднизолоновая, «Ледекорт», «Фторокорт», «Синафлан», «Лоринден»; и выпускаемые в виде аэрозолей для ингаляций Беклометазона дипропионат («Бекотид», «Беклазон»), Ингакорт, Будесонит, Флутиказон.

Отличие синтетических глюкокортикоидов от природных состоит в том, что первые более активны, а значит, их можно использовать в низких дозах, с меньшим риском осложнений и меньшей вероятностью изменений водно-солевого обмена.

Механизм действия.

После проникновения в ткани глюкокортикоиды диффундируют через клеточные мембраны и связываются с цитоплазматическим комплексом, состоящим из специфического глюкокортикоидного рецептора и белка теплового шока. Белок теплового шока высвобождается и комплекс гормон-рецептор транспортируется в ядро, где взаимодействует с глюкокортикоидными эффекторными элементами на различных генах и с другими регуляторными белками (специфичными для разных клеток). Это Приводит к увеличению синтеза мРНК, которая, в свою очередь, индуцирует образование особого класса белков — липокортинов, один из них (липомодулин) ингибирует фосфолипазу A;. Кроме того, угнетают выход из лимфоцитов и макрофагов цитокинов (интерлейкинов 1 и 2 и у-интерферона).

Влияние на различные виды обменов.

Действуют на белковый, углеводный, жировой и водно-солевой (таблица).

Таблица. Влияние глюкокортикоидов на обмен веществ.

Вид обмена	Эффекты
1. Белковый	1. Антианаболический (угнетение синтеза белка). 2. Катаболический (распад белков) => повышение концентрации аминокислот в крови и моче => отрицательный азотистый баланс.
2. Углеводный	1. Снижение утилизации (усвоение) глюкозы тканями => повышение концентрации глюкозы в крови. 2. Увеличение количества гликогена в печени (активация процессов глюконеогенеза - синтез глюкозы и гликогена из аминокислот и жиров).
3. Жировой	Липолитический (распад жировой ткани => увеличение концентрации триглицеридов в крови).
4. Водно-солевой	Задержка в организме Na+ и воды. Выведение из организма К. Разрушение витамина D => снижение всасывания Са2+ из кишечника.

Фармакодинамика.

1. Противовоспалительное действие. Проявляется угнетением альтерации, экссудации и пролиферации.

Альтерация.

• Индуцируется синтез липокортинов, и, в частности, липомодулина, подавляющего активность фосфолипазы Аз.

• Стабилизируются мембраны клеток и органелл (лизосом), улучшается микроциркуляция, уменьшается отечность тканей, купируется воспаление.

Экссудация.

• Угнетается высвобождение арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран.

• Снижается метаболизм арахидоновой кислоты и образование ее производных: простагландинов, тромбоксанов, лейкотриенов.

• Ингибируется гиалуронидаза, расщепляющая основное вещество соединительной ткани.

• Нарушается деление тучных клеток и стабилизируются их мембраны уменьшается выброс медиаторов воспаления).

• Тормозится синтез фактора активации тромбоцитов (ФАТ) и, как следствие, улучшается микроциркуляция (в связи с отсутствием тромбоцигарных микротромбов).

Пролиферация.

• Уменьшается продукция Pg Е₂ (падает концентрация арахидоновой кислоты) – снижается функция фибробластов (стимулируются Pg E₂).

• Замедляется синтез коллагена и формирование соединительной ткани.

2. Иммунодепрессивный и противоаллергический эффекты.

• Снижается количество Т- и Б-лимфоцитов.

• Подавляется миграция В-лимфоцитов и взаимодействие Т и В лимфоцитов (в отличие от цитостатаческих препаратов, глюкокортикоиды не обладают митостатическим действием).

• Падает концентрация иммуноглобулинов в сыворотке крови.

• Нарушается взаимодействие фагоцитов и лимфоцитов.

• Угнетается деление тучных клеток и стабилизируются их мембраны (уменьшается высвобождение медиаторов аллергии - гистамина, серотонина, брадикинина).

• Повышается чувствительность {3-адренорецепторов к эндогенным катехоламинам и нарастает их концентрация в крови (снижается клеточный захват».

3. Противошоковый и антитоксический эффекты.

Увеличивается артериальное давление (возрастает содержать катехоламинов в крови).

- Восстанавливается чувствительность адренорецепторив к эндогенным катехоламкнам.

- Снижается проницаемость сосудистой стенки.

- Уплотняются клеточные мембраны.

- Активируются ферменты печени, участвующие в разрушении эндогенных и экзогенных веществ.

4. Гематологические эффекты.

• Снижается количество лимфоцитов и эозинофилов.

• Увеличивается число эритроцитов (стимулируется выработка эритропоэтинов).

5. Повышение возбудимости ЦНС.

Показания к применению.

1. Коллагенозы (ревматизм, ревматоидный артрит, системная красная волчанка и Др.).

2. Аллергические реакции немедленного типа (отек Квинке, зуд, крапивница, анафилактический шок). ,*

3. Бронхиальная астма, астматический статус.

4. Аутоиммунные заболевания (гломерулонефрит, тиреоидит).

5. Трансплантация органов и тканей

6. Шоковые и коллаптоидные состояния.

7. Отек легких и мозга.

8. Гипофункция надпочечников.

9. Заболевания крови и некоторые злокачественные новообразования. "

10. Отравления и интоксикации.

Осложнения.

1-я группа — ранние.

1. Отеки (задержка Na⁺ и воды в организме).

2. Повышение артериального давления (увеличение объема циркулирующей крови, активация симпатоадреналовой системы).

3. Мышечная слабость (за счет гипокалиемии).

4. Сердечные аритмии (снижение концентраций ионов К⁺ в крови).

5. Атония кишечника (уменьшение концентрации Са²⁺).

2-я группа - поздние или при длительном применении.

1. Синдром «отмены» - возобновление симптомов основного заболевания после резкой отмены препарата.

2. Надпочечниковая недостаточность (снижение выработки эндогенных глюкокортикоидов вследствие атрофии коры надпочечников обусловленный угнетением продукции АКТГ передней долей гипофиза).

3. Вторичный иммунодефицит: обострение хронических заболеваний, генерализация инфекционного процесса, развитие оппортунистических инфекций.

4. Замедление репаративных процессов.

5. Атрофия скелетных мышц и дистрофия миокарда.

6. Стероидный диабет.

7. Лунообразное лицо.

8. Увеличение массы тела.

9. Остеопороз. спонтанные переломы, множественный кариес, задержка роста (у детей).

10. Стероидные язвы желудка (снижение выработки простагландинов и замедление репаративных процессов в слизистой оболочке ЖКТ).

11. Возбуждение ЦНС вплоть до психозов (при больших дозах).

12. Наклонность к тромбообразованию (повышение вязкости крови вследствие увеличение числа эритроцитов, вызванного повышением продукции эригропоэтинов).

3-я группа — при местном применении.

1. Атрофия кожи на месте аппликации.

2. Кандидоз слизистой рта при ингаляционном введении; в качестве профилактики после процедуры рекомендуется полоскание ротовой полости теплой водой.