Производные циклопирролона и имидазопиридина

Производное циклопирролона ЗОПИКЛОН и производное имида­зопиридина ЗОЛПИДЕМ являются лигандами аллостерических бензодиазепиновых участков связывания в комплексе ГАМКд-рецептора, аналогично производным бензодиазепина усиливают ГАМК-ергическое торможение в лимбической системе.

Препараты оказывают противотревожное и противосудорожное действие, не нарушают физиологическую структуру сна, не вызывают обструктивное апноэ во сне. У больных, принимавших зопиклон или золпидем, не возникает ощущение "искусственности" сна, после про­буждения появляется чувство бодрости и свежести, возрастает рабо­тоспособность. Снотворное влияние этих средств сохраняется неде­лю после отмены.

Зопиклон и золпидем лишь в единичных случаях вызывают депрес­сию, раздражительность, спутанность сознания, амнезию и зависи­мость, их можно назначать в течение 6 месяцев пациентам с постоян­ной бессонницей. Противопоказаны при дыхательной недостаточнос­ти, детям до 15 лет.

Производные алифатического ряда

НАТРИЯ ОКСИБУТИРАТ (ГОМК) преобразуется в ГАМК. В каче­стве снотворного средства его принимают внутрь. Длительность сна вариабельна и колеблется от 2-3 до 6-7 часов. Механизм действия натрия оксибутирата рассмотрен в лекции 20.

Структура сна при назначении натрия оксибутирата мало отлича­ется от физиологической. В границах нормальных колебаний возмож­но удлинение быстрого сна и IV стадии медленного сна. Последей­ствие и синдром отдачи отсутствуют.

Действие натрия оксибутирата дозозависимо: в малых дозах он оказывает обезболивающий и седативный, в средних дозах - снот­ворный и противосудорожный, в больших дозах - наркозный эффек­ты.

Производные этаноламина

ДОКСИЛАМИН по эффективности сравним с производными бензодиазепина, блокирует Н₁-рецепторы гистамина и М-холинорецепторы в ретикулярной формации. Обладает дневным последействием, так как период полуэлиминации составляет 11-12 часов. Выводится в неизмененном виде (60%) и в форме неактивных метаболитов с мо­чой и желчью. Побочные эффекты обусловлены блокадой перифери­ческих М-холинорецепторов (сухость во рту, нарушение аккомодации, запор, дизурия, повышение температуры тела). Противопоказан при гиперчувствительности, закрытоугольной глаукоме, уретропростатических заболеваниях, детям до 15 лет. На период приема доксиламина прекращают грудное вскармливание.

Барбитураты

В группе барбитуратов сохранили относительное значение ЭТАМИНАЛ-НАТРИЙ и ФЕНОБАРБИТАЛ. Этаминал-натрий оказывает снотворное влияние через 10-20 минут, сон продолжается 5-6 часов. Фенобарбитал действует че­рез 30-40 минут в течение 6-8 часов.

Барбитураты являются лигандами барбитуратных рецепторов. В малых до­зах они аллостерически усиливают действие ГАМК на ГАМКд-рецепторы. При этом удлиняется открытое состояние хлорных каналов, возрастает вход в ней­роны анионов хлора, развиваются гиперполяризация и торможение. В больших дозах барбитураты прямо повышают хлорную проницаемость мембран нейро­нов. Кроме того, они тормозят высвобождение возбуждающих медиаторов ЦНС - ацетилхолина, глутаминовой и аспарагиновой кислот, блокируют АМРА-рецепторы (квисквалатные рецепторы) возбуждающих аминокислот.

Барбитураты подавляют систему бодрствования - ретикулярную формацию среднего мозга, что способствует наступлению сна. Угнетают также гипногенную систему заднего мозга, отвечающую за быстрый сон. В итоге преобладает синхронизирующее влияние на кору больших полушарий системы медленного сна – таламуса, переднего гипоталамуса и ядер шва.

Барбитураты облегчают засыпание, увеличивают общую продолжительность сна. В картине сна преобладают II и III фазы медленного сна, сокращаются по­верхностная 1 и глубокая IV стадии медленного сна и быстрый сон. Дефицит быстрого сна имеет нежелательные последствия. Возможно развитие невроза и даже психоза. Отмена барбитуратов сопровождается гиперпродукцией быстро­го сна с частыми пробуждениями, кошмарными сновидениями, чувством непрек­ращающейся умственной деятельности. Вместо 4-5 эпизодов быстрого сна за ночь возникает 10-15 и даже 25-30 эпизодов. При приеме барбитуратов в тече­ние 5-7 дней восстановление физиологической структуры сна наступает только через 5-7 недель. У больных формируется психологическая зависимость.

В дозах, составляющих 1/3-1/2 от снотворных, барбитураты оказывают се-дативное влияние. При болевой бессоннице вызывают делирий, усиливая вос­приятие боли. Обладают противогипоксическим, противосудорожным и проти-ворвотным эффектами. Этаминал-натрий вводят в вену для неингаляционного наркоза. Фенобарбитал назначают при эпилепсии.

Барбитураты являются сильными индукторами ферментов метаболизма. В печени они вдвое ускоряют биотрансформацию стероидных гормонов, холес­терина, желчных кислот, витаминов D, К, фолиевой кислоты и лекарственных средств с метаболическим клиренсом. Индукция сопровождается рахитоподобной остеопатией. геморрагиями, макроцитарной анемией, тромбоцитопе-нией. метаболической несовместимостью при комбинированной фармакотерапии. Барбитураты повышают активность алкогольдегидрогеназы и синтетазы 5-аминолевулиновой кислоты. Последний эффект опасен обострением порфирии.

Несмотря на индуцирующее влияние фенобарбитал подвергается матери­альной кумуляции (период полуэлиминации - 100 часов) и оказывает последей­ствие в виде сонливости, депрессии, слабости, нарушения координации движе­ний, головной боли, рвоты. Пробуждение происходит в состоянии легкой эйфо­рии, вскоре сменяемой раздражительностью и гневом. Последействие этамина-ла-натрия выражено слабее.

Барбитураты противопоказаны при тяжелых заболеваниях печени и почек, порфирии, миастении, выраженном атеросклерозе сосудов головного мозга, миокардите, тяжелой ишемической болезни сердца, тиреотоксикозе, феохромоцитоме, аденоме предстательной железы, закрытоугольной глаукоме, алко­голизме, индивидуальной непереносимости.