Антидепрессанты

Антидепрессанты улучшают патологически измененное настроение, возвращают интерес к жизни, активность и оптимизм у больных деп­рессией. Депрессией страдает 3-6% населения, риск заболевания в течение жизни составляет 20-30%. Только 20% больных депрессией получают медицинскую помощь, 2% - нуждаются в госпитализации. Широко распространены маскированные и соматизированные формы депрессии, при которых преобладают соматические и вегетативные симптомы.

Открытие антидепрессантов произошло случайно. В 1951 г. при лечении туберкулеза новыми препаратами группы гидразидов изоникотиновой кислоты - изониазидом и его изопропильным аналогом ипрониазидом (ипразид) у боль­ных улучшалось настроение гораздо раньше, чем исчезали симптомы основного заболевания. Испытание ипрониазида в психиатрической практике (1957 г.) по­казало аналогичное стимулирующее действие на пациентов с психической деп­рессией и астенией. В основе антидепрессивного эффекта ипрониазида лежит ингибирование моноаминоксидазы (МАО) головного мозга. Вскоре были созда­ны другие антидепрессанты - необратимые ингибиторы МАО (трансамин, индо-пан, ниаламид). В те же годы клиницисты открыли антидепрессивные свойства имипрамина. предложенного первоначально в качестве нейролептика. Сегодня антидепрессанты - один из наиболее быстро развивающихся классов лекар­ственных средств.

Колебания настроения бывают в жизни любого человека, но с ис­чезновением причины или вследствие самоконтроля эти колебания сглаживаются. Если внешние причины были слишком значительны или продолжались длительно, либо человек имеет неустойчивую психику, постоянно подавленное настроение приводит к депрессии.

Различают эндогенную и реактивную депрессии. Эндогенная деп­рессия наблюдается при маниакально-депрессивном психозе, нейро-инфекциях, инволюционных расстройствах. Реактивная депрессия воз­никает при тяжелой психической травме вследствие неудач в семей­ной жизни и на службе, крушения жизненных надежд (фрустрация), непреодолимых трудностей, а также при умственном переутомлении, злоупотреблении нейролептиками. транквилизаторами, хроническом алкоголизме, тяжелых соматических заболеваниях (сахарный диабет, другие эндокринные нарушения, инфаркт миокарда, сердечная недо­статочность, злокачественная опухоль).

Для астено-депрессивного синдрома характерны тоска, ангедония (невозможность получать удовольствие), чувство безысходности, по­теря интереса к жизни, неверие в свои силы, пониженная самооценка и чувство жалости к себе, суицидальные мысли и попытки в сочетании с апатией, инертностью, умственной и физической истощаемостью.

Тревожно-депрессивный синдром проявляется теми же депрессив­ными нарушениями, но на фоне ворчливости, эмоциональной взрыв­чатости, страха, тревоги, злобы.

В патогенезе депрессии большое значение имеет десинхроноз рассогласование биоритмов. В эмоциональных центрах лимбической системы и гипоталамуса снижается содержание моноаминов - серотонина и норадреналина.

Антидепрессанты повышают количество моноаминов, нарушая их нейрональный захват в пресинаптические окончания или инактивацию под влиянием МАО. Атипичные антидепрессанты оказывают прямое влияние на рецепторы. Улучшение настроения связывают с потенциро­ванием эффектов серотонина и во вторую очередь - норадреналина.

Серотонин называют нейромедиатором "хорошего настроения", так как он регулирует импульсивные влечения, половое поведение и сме­ну циклов сна, облегчает засыпание, ослабляет агрессивность, обсес-сии, фобии, снижает восприятие боли. Норадреналин участвует в под­держании бодрствования и необходим для познавательной деятель­ности.

Характеристика антидепрессантов приведена в таблице 31.1.

Ингибиторы нейронального захвата. Неизбирательные блокаторы захвата моноаминов. Трициклические антидепрессанты Третичные амины.
Имипрамин (имизин, мелипрамин) Доксепин (синекван) Кломипрамин (анафранил, гидифен) Опипрамол (инсидон, прамолан) Амитртилин (амизол, триптизол) Азафен	Серотонин Норадерналин
Вторичные амины.
Дезипрамин (петилил)	Норадеранлин
Тетрациклические антидепрессанты
Мапротилин (людиомил) Миансерин (леривон, миансан)	Норадреналин Норадреналин, серотонин
Избирательные блокаторы захвата серотонина.
Милнаципран (иксел) Пароксетин (паксил) Сертралин Флувоксамин (феварин) Флуоксетин (депрекс, прозак) Циталопрам (ципрамил)	Серотонин
Ингибиторы моноамиоксидазы Необратимые ингибиторы
Ниаламид (ниамид, нуредал)	Серотонин, дофамин, норадреналин
Обратимые ингибиторы
Бефол Инказан Моклобемид (аурорикс) Пиразидол (пириндол)	Серотонин Норадреналин
Атипичные антидепрессанты
Тианептин (коаксил) Тразодон Миртазапин (ремерон)	Серотонин Серотонин Серотонин, норадреналин

ИНГИБИТОРЫ НЕЙРОНАЛЬНОГО ЗАХВАТА МОНОАМИНОВ

Ингибиторы нейронального захвата блокируют транспорт серотонина и норадреналина через пресинаптическую мембрану, либо изби­рательно подавляют транспорт серотонина.

Неизбирательные блокаторы нейронального захвата

Антидепрессанты этой группы имеют трициклическую или тетрациклическую структуру.

Трициклические антидепрессанты являются производными дибензазепина илидибензоциклогептадиена. Дибензазепиновый (иминодибензильный) гетероцикл отличается от фенотиазина тем, что в нем атом серы изостерически заме­щен на этиленовый мостик. К азоту дибензазепина присоединена боковая аминоалкильная цепь. Первый представитель этой группы - имипрамин стал родоначальником новых препаратов. Вторичный амин дезипрамин образу­ется в результате деметилирования имипрамина. Кломипрамин отличается от | имипрамина наличием в гетероцикле атома хлора, опипрамол - присутствием в I боковой цепи оксиэтилпиперазиновой группы (такой же, как у нейролептика фторфеназина).

Производные дибензоциклогептадиена (амитриптилин) близки по химичес­кому строению нейролептикам группы тиоксантена. Тетрациклический антидепрессант мапротилин имеет этиленовый мостик между двумя атомами углерода центрального бензольного кольца. У амитриптилина и мапротилина боковая ами­ноалкильная цепь присоединена двойной связью к углероду. В структуре миансерина боковая цепь отсутствует.

Ингибиторы нейронального захвата моноаминов оказывают тимолептическое влияние (греч. thymos – душа, настроение, lepticos - спо­собный воспринимать). У больных депрессией появляется хорошее ровное настроение, возвращаются оптимизм, жизненные цели. исче­зают чувство безнадежности и суицидальные мысли. Тимолептическое действие наступает через 10-15 дней курсового приема антидепрессантов.

Тимолептический эффект обусловлен нарушением поступления серотонина и норадреналина в пресинаптические окончания. Остав­шиеся в синаптической щели медиаторы возбуждают соответствую­щие рецепторы. Под влиянием трициклических антидепрессантов воз­растает чувствительность постсинаптических ₁-адренорецепторов и 5-НТ_1А-рецепторов серотонина, происходит десенситизация -адренорецепторов, снижается количество ГАМК_А-рецепторов. Тетрацикли­ческий антидепрессант мапротилин преимущественно тормозит ней-рональный захват норадреналина.

Дополнительные эффекты этой группы антидепрессантов - психостимулирующий и седативный. Психостимулирующее действие направ­лено на оживление психомоторики. восстановление мотиваций, ини­циативы, повышение умственной и физической работоспособности. Оно развивается спустя 5-7 дней после начала терапии. Психостимуляция вызвана блокадой нейронального захвата норадреналина.

Противотревожное и седативное влияние проявляется уменьше­нием страха, тревоги и беспокойства в результате блокады М-холинорецепторов, Н₁-рецепторов гистамина и пресинаптических ₂-адренорецепторов в ретикулярной формации.

Антидепрессанты обладают также анальгетическим, гипотермическим и противорвотным действием. В развитии анальгезии участвуют антиноцицептивные серотонинергические и адренергические системы мозга. Антидепрессанты используют в течение 6 недель при хро­нических болевых синдромах, сопровождающихся депрессией (миг­рень, кардиалгия, боль в спине).

ИМИПРАМИН оказывает тимолептический и регулирующий эффек­ты. При астенодепрессивном синдроме он действует как психостиму­лятор, при тревожно-депрессивном синдроме преобладают противо-тревожное и седативное влияние. Наиболее эффективен при эндоген­ной и реактивной депрессиях в сочетании с астенией. Назначают в первой половине дня в связи с опасностью развития бессонницы.

АМИТРИПТИЛИН представляет собой тимолептик с седативными свойствами, показан больным эндогенным тревожно-депрессивным синдромом. Уменьшает число ночных пробуждений, удлиняет фазу IV медленного сна, подавляет быстрый сон. Блокирует М-холинорецеп-торы в ЦНС и периферических холинергических синапсах. Амитрипти-лин назначают перед сном.

АЗАФЕН близок по психотропной активности амитриптилину, но не блокирует периферические М-холинорецепторы. Применяется для лечения больных эндогенной и реактивной депрессией независимо от сопутствующего синдрома (астения, тревога).

Тетрациклический антидепрессант МАПРОТИЛИН обладает тимолептическим. противотревожным, психоседативным влиянием, слабо блокирует М-холинорецепторы, -адренорецепторы и Ну-рецепторы гистамина. Показан при тревожно-депрессивном состоянии.

Антидепрессанты хорошо всасываются при приеме внутрь. Биодоступность имипрамина составляет 22-77%, амитриптилина - 30-60%. Максимальная кон­центрация в крови создается через 2-8 часов. Средства со свойствами М-холиноблокаторов поступают в кровь медленнее из-за нарушения эвакуаторной фун­кции желудка и замедления перистальтики кишечника. Больным депрессией, страдающим от анорексии, антидепрессанты вводят в мышцы. Они в значитель­ной степени (85-95%) связываются с белками крови, концентрация препаратов отличается у отдельных больных в 10-30 раз. Регистрируется корреляция между концентрацией антидепрессантов в крови и тимолептическим эффектом.

Антидепрессанты подвергаются N-деметилированию с последующим допол­нительным окислением и глюкуронированием. Деметилированные метаболиты имипрамина, амитриптилина, доксепина обладают тимолептическим действи­ем, элиминируются медленнее исходных препаратов. Период полуэлиминации антидепрессантов составляет 7-10 дней. Биотрансформация и экскреция быст­рее происходят у детей, замедлены у людей старше 60 лет.

Побочные эффекты неизбирательных ингибиторов нейронального

захвата:

• Нарушения со стороны ЦНС - головная боль, беспокойство, трево­га, спутанность сознания, дезориентация, бред, галлюцинации, ноч­ные кошмары, атаксия, тремор, парестезия;

• Кардиотоксичность - ослабление сердечных сокращений, тахикар­дия. аритмия (антидепрессанты блокируют вход ионов натрия в волокна Пуркинье, нарушают биоэнергетику сердца);

• Ортостатическая гипотензия (блокируют периферические ₁-адренорецепторы);

• Периферическое М-холиноблокирующее действие - сухость во рту, повышение внутриглазного давления, угнетение перистальтики ки­шечника, расслабление мочевого пузыря (парадоксально повыша­ется потоотделение).

Антидепрессанты при длительном назначении в больших дозах могут вызывать агранулоцитоз, тромбоцитопению, холестатическую желтуху, увеличивают массу тела. Последний эффект обусловлен бло­кадой Н₁-рецепторов гистамина в гипоталамусе, что ведет к повыше­нию аппетита. У мужчин установлена связь между приемом амитриптилина и возникновением опухоли семенников, гинекомастии и галактореи. Доксепин и мапротилин могут вызывать клонико-тонические су­дороги и паркинсонизм.

Побочные эффекты встречаются у 5% молодых больных и у 30% пожилых. Пожилые люди чаще страдают депрессией, а их терапия встречает препятствия в виде сопутствующих заболеваний глаукомой, запором, аденомой предстательной железы. Пациенты с соматичес­кой патологией переносят антидепрессанты хуже, чем больные эндо­генной депрессией. Дозы антидепрессантов в терапевтической кли­нике в 2-3 раза ниже, темпы их роста и последующей отмены медлен­ные и постепенные.

Доза имипрамина, вызывающая тяжелую интоксикацию у взрослых, превы­шает 1000 мг, его летальная доза составляет около 2000 мг. Для детей леталь­ная доза имипрамина - 250 мг. Отравление антидепресантами протекает в виде двух стадий: кратковременный делирий с клонико-тоническими судорогами, миоклонусом и дистонией сменяется комой. Наблюдаются угнетение дыхания, рефлексов, гипоксия, гипотермия, падение АД, эффекты блокады М-холинорецепторов (расширение зрачков, тахикардия, аритмия, торможение перистальти­ки кишечника, задержка мочи). Кома продолжается 1-3 дня, затем может насту­пать повторный делирий.

Для неотложной терапии используют гемосорбцию, промывание желудка с углем активированным. Вливают в вену натрия гидрокарбонат, чтобы повысить связывание антидепрессантов с белками и препятствовать их проникновению в ткани. Блокаду холинорецепторов устраняют с помощью физостигмина. При аритмии назначают -адреноблокаторы и дифенин. Судороги, миоклонус и дистонию купируют введением сибазона и натрия оксибутирата.

Неизбирательные ингибиторы нейронального захвата противопо­казаны при эпилепсии, аритмии, сердечной блокаде, миокардите, сер­дечной недостаточности в стадии декомпенсации, артериальной гипотензии. выраженном атеросклерозе, тиреотоксикозе. декомпенсированном сахарном диабете, заболеваниях кроветворных органов, печени, почек, беременности, грудном вскармливании. Средства этой группы за исключением азафена и миансерина не назначают при глаукоме, тяжелом запоре, паралитической непроходимости кишечника, аденоме предстательной железы. На фоне антидепрессивной терапии необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания.