Производные сиднонимина

СИДНОКАРБ [МЕЗОКАРБ) представляет собой мезоионное соеди­нение, которое нельзя записать в виде привычных ковалентных фор­мул с сохранением четырех валентностей углерода. В сиднонимино-вой части молекулы находится незамещенная аминогруппа.

Сиднокарб при курсовом применении через 2-3 дня оказывает мягкое психостимулирующее влияние без начальной эйфории и пос­ледующего истощения. Является центральным адреномиметиком не­прямого действия, потенцирует центральные эффекты норадренали-на. вытесняя этот медиатор из гранул в синаптическую щель к адрено-рецепторам. Не влияет на дофаминергические синапсы. Лишен анорексигенных свойств, слабо повышает АД.

Сиднокарб применяют в течение 2-3 недель при общей слабости, истощаемости, астении, затяжной депрессии, нарколепсии, ночном недержании мочи, олигофрении в стадии дебильности, для коррекции нейролептического и абстинентного синдромов. Этот психостимулятор используют также однократно или на протяжении 2-3 дней для кратков­ременного повышения умственной деятельности и физической вынос­ливости в чрезвычайных условиях. Сиднокарб принимают в первой по­ловине дня. Его прием должен сопровождаться полноценным отдыхом.

Сиднокарб обычно хорошо переносится и только у отдельных па­циентов вызывает повышенную раздражительность, беспокойство, умеренную артериальную гипертензию. Прием сиднокарба на фоне психоза может приводить к обострению бреда и галлюцинаций. Этот психостимулятор противопоказан при возбуждении, тяжелых формах атеросклероза, артериальной гипертензии.

Производные ксантина

Ксантин - это окисленный пурин, аналог мочевой кислоты. В меди­цинской практике используют несколько производных ксантина:

• КОФЕИН - 1.3,7-триметилксантин (психостимулятор, аналептик);

• ТЕОФИЛЛИН - 1,3-диметилксантин (аналептик, миотропный спазмолитик, мочегонное средство);

• ТЕОБРОМИН - 3,7-диметилксантин (миотропный спазмолитик, мо­чегонное средство).

Таким образом, свойствами психостимулятора обладает только ко­феин.

Природные источники ксантинов:

• Лист чайного куста - 1,5% кофеина, следы теофиллина;

• Семена кофе (по названию страны Каффа в Африке) - 2-2,5% кофе­ина;

• Семена шоколадного дерева - 2% теобромина, следы кофеина;

• Лист парагвайского чая мате - 2% кофеина;

• Орех кола - 2% кофеина;

• Семена бразильского кустарника гуарана - 4-6% кофеина.

КОФЕИН стимулирует умственную работоспособность, повышает двигательную активность, скорость реакций, уменьшает усталость. Людям со слабым типом высшей нервной деятельности кофеин реко­мендуется принимать в малых дозах, для людей с сильным типом тре­буются существенно большие дозы. Кофеин тонизирует дыхательный центр, повышая его чувствительность к углекислому газу и ацидозу;

при увеличении дозы тонизирует сосудодвигательный центр и возбуж­дает центр блуждающего нерва.

Как известно, в центральной и периферической нервной системе функцио­нируют пуринергические нейроны. Они выделяют либо аденозин (нуклеозид, состоящий из аденина и рибозы), либо АТФ. Эти медиаторы взаимодействуют со специфическими рецепторами на постсинаптической мембране нейронов или эффекторных органов. На периферии пуринергические волокна иннервируют сердце, кровеносные сосуды, почки, желудок, кишечник, жировую клетчатку. АТФ находится также в окончаниях адренергических и холинергических волокон.

Идентифицировано несколько типов пуриновых рецепторов. Пуриновые ре­цепторы первого типа (Р₁), или рецепторы аденозина (А) подразделяют на А₁- и А₂-рецепторы.

А₁-рецепторы посредством G-белка ингибируют аденилатциклазу и снижа­ют в клетках синтез цАМФ, а также блокируют кальциевые каналы и увеличивают калиевую проводимость мембран. Они уменьшают выделение нейромедиаторов

•дофамина, норадреналина, серотонина, ацетилхолина, аспарагиновой и глута-миновой кислот.

Основные эффекты А₁-рецепторов:

• Угнетение ЦНС - снижение спонтанной активности нейронов, двигательной активности, противотревожный эффект, подавление судорог, эпилептичес­ких припадков, центральная миорелаксация, угнетение дыхания;

• Ослабление сердечной деятельности - брадикардия, снижение атриовентрикулярной проводимости и силы сокращений сердца;

• Сужение приносящей артериолы почечных клубочков с ухудшением фильтра­ции первичной мочи;

• Торможение освобождения ренина и эритропоэтина в почках;

• Подавление липолиза в жировой ткани.

А₂-рецепторы, активируя аденилатциклазу, повышают синтез цАМФ. Они расширяют сосуды (суживают только приносящую артериолу почечных клубоч­ков), стимулируют продукцию эритропоэтина. тормозят агрегацию тромбоци­тов.

Аденозин вызывает бронхоспазм у больных бронхиальной астмой; освобож­дает гистамин из тучных клеток; улучшает процессы всасывания в кишечнике, расширяя его сосуды; тормозит перистальтику кишечника; модулирует секре­цию желудочного сока и сока поджелудочной железы.

Пуриновые рецепторы второго типа (Р₂) реагируют на АТФ и в меньшей степени - на аденозин. Р_2Х-рецепторы открывают натриевые, калиевые и каль­циевые каналы. Р_2У-рецепторы, ассоциированные с G-белками, повышают син­тез инозитолтрифосфата и диацилглицерола. Функциональное значение Р₂-рецепторов окончательно не установлено.

Кофеин, блокируя А₁-рецепторы, повышает синтез цАМФ. В боль­ших дозах он ингибирует фосфодиэстеразу, что задерживает инактивацию цАМФ. В итоге под влиянием кофеина значительно возрастает уровень цАМФ в ЦНС, сердце, гладких и скелетных мышцах, жировой ткани.

Кофеин увеличивает выделение нейромедиаторов. Усиление пе­редачи в дофаминергических синапсах сопровождается психостимулирующим эффектом, в холинергических синапсах коры больших по­лушарий - активацией умственной деятельности, в холинергических синапсах продолговатого мозга - тонизированием дыхательного цен­тра, в адренергических синапсах гипоталамуса и продолговатого моз­га - повышением тонуса сосудодвигательного центра.

Кофеин значительно изменяет функцию сердечно-сосудистой сис­темы. при этом воздействие на разные уровни регуляции деятельнос­ти сердца и сосудистого тонуса может быть антагонистическим, а ин­тегральные показатели изменяются мало.

Кофеин обладает прямым кардиостимулирующим эффектом, вы­зывая накопление цАМФ в сердце. Он усиливает сокращения миокар­да в норме и при сердечной недостаточности, значительно повышает потребность сердца в кислороде. Частота сердечных сокращений под влиянием кофеина изменяется неоднозначно - возможны тахикардия как следствие прямого повышения автоматизма синусного узла или брадикардия из-за возбуждения центра блуждающего нерва, а также отсутствие изменений.

Кофеин суживает сосуды кожи, слизистых оболочек и органов брюшной полости, находящиеся под контролем сосудодвигательного центра. Напротив, расширяет коронарные сосуды, сосуды легких и скелетных мышц, тонус которых регулируется при участии цАМФ. В итоге кофеин мало изменяет нормальное АД и повышает его при не­тяжелой артериальной гипотензии.

У здоровых людей кофеин увеличивает потребность нейронов в кис­лороде и ухудшает мозговой кровоток, повышая сопротивление сосу­дов. Однако при спазме сосудов он может оказывать спазмолитичес­кое влияние и улучшать кровоснабжение мозга. Уменьшает головную боль при мигрени.

Среди других периферических эффектов кофеина имеют значение:

• Расслабление гладких мышц бронхов и желчевыводящих путей;

• Мочегонное действие (усиливает кровоток в почках, повышает филь­трацию, тормозит реабсорбцию);

• Стимуляция секреции желудочного сока (кофеин используют для диф­ференциальной диагностики функционального или органического характера секреторной недостаточности желез желудка);

• Усиление липолиза, гликогенолиза, гликонеогенеза, повышение ос­новного обмена на 10-25%.

Кофеин хорошо всасывается при приеме внутрь, создавая макси­мальную концентрацию в крови через 30-60 минут. Быстро проникает через гистогематические барьеры. В печени подвергается деметилированию с образованием 3 активных метаболитов - теобромина, теофиллина и параксантина. Метаболиты и неизмененный кофеин (10% от принятой дозы) выводятся почками. Период полуэлиминации - 3,5 часа, у детей первых месяцев жизни он увеличен вдвое.

Кофеин назначают для уменьшения сонливости, вялости, астении. умственной истощаемости у больных неврозом; повышения умствен­ной работоспособности у здоровых людей; тонизирования дыхатель­ного центра и ликвидации артериальной гипотензии центрального генеза при травмах, интоксикациях, инфекционных болезнях; для улуч­шения мозгового кровообращения, если его расстройство вызвано не­адекватным расширением сосудов мозга в ответ на артериальную гипотензию. Кофеин в качестве психостимулятора принимают внутрь в первой половине дня. Кофеин-бензоат натрия как аналептик вводят под кожу.

Злоупотребление кофеином, а также крепким чаем и кофе может вызывать немотивированное беспокойство, бессонницу, ипохондрию, тремор, сухость слизистых оболочек, дискинезию мышц глазного яблока. звон в ушах, тахикардию, аритмию, миокардит, нарушение кро­вообращения в конечностях, тяжелое течение ишемической болезни сердца, частое мочеиспускание, боль в животе, диарею. Развивается психическая зависимость (теизм).

Кофеин противопоказан при бессоннице, повышенной возбудимо­сти. выраженных атеросклерозе и артериальной гипертензии, органи­ческих заболеваниях сердечно-сосудистой системы, глаукоме, в стар­ческом возрасте.