Семинар 12

«Основы медицинской генетики»

1. Предмет и задачи медицинской генетики; классификация наследственных болезней человека.

Предметом генетики человека служит изучение явлений наследственности и изменчивости у человека на всех уровнях его организации и существования: молекулярном, клеточном, организменном, популяционном, биохорологическом, биогеохимическом.

Медицинская генетика изучает роль наследственности в патологии человека, закономерности передачи от поколения поколению наследственных болезней, разрабатывает методы диагностики, лечения и профилактики наследственной патологии, включая болезни с наследственной предрасположенностью.

Целью медицинской генетики является разработка методов диагностики, лечения и профилактики наследственных болезней у человека.

Задачи:

• определение последовательности нуклеотидов в геноме человека, точной локализации генов и создание банка генов

• диагностика наследственных патологий на ранних стадиях развития, путем усовершенствования методов пренатальной (дородовой) диагностики и экспресс диагностики

• изучение наследственнной предрасположености и резистентности (сопротивляемости, устойчивости, невосприимчивости) к наследственным болезням

• широкое внедрение медико-генетического консультирования

• применение методов генной инженерии в разработке методов генной терапии наследственных болезней

• выявление новых групп тератогенных факторов и разработка методов их нейтрализации

В основу генетической классификации наследственных болезней положен этиологический принцип, а именно тип мутаций и характер взаимодействия со средой.

В 90-х годах XX в. предложена рабочая классификация наследственных болезней человека, включающая:

• синдромы, обусловленные хромосомными аномалиями(хромосомные болезни);

• болезни, вызванные мутацией отдельного гена (генныеили менделеевские болезни);

• мультифакториальные заболевания(МФЗ) как результат взаимодействия генетических и средовых факторов (болезни с наследственным предрасположением);

• болезни с нетрадиционным типом наследования;

• генетические болезни соматических клеток(новообразования, старение, аутоиммунные болезни).

2. Моногенные болезни человека; механизмы их возникновения, принципы лечения.

Моногенные болезни (МБ) подчиняются законам Менделя.

В их основе лежат единичные генные мутации, приводящие к изменению состава или порядка нуклеотидов в ДНК, нарушению трансляции и последовательности аминокислот в полипептиде.

Фенотипически генные мутации проявляются как наследственные болезни обмена (НБО).

МБ классифицируют:

1. по типу наследования

2. по органному и системному типу

3. по этиологии (болезни с установленным первичным биохимическим дефектом и с неустановленным)

4. по нарушению вида обмена веществ

В зависимости от функциональной значимости первичных продуктовсоответствующих генов генные болезниподразделяют на:

• наследственные нарушения ферментных систем (энзимопатии)

В основе энзимопатии лежат либо изменения активности фермента, либо снижение интенсивности его синтеза. У гетерозигот-носителей мутантного гена присутствие нормального аллеля обеспечивает сохранение около 50% активности фермента по сравнению с нормальным состоянием. Поэтому наследственные дефекты ферментов клинически проявляются у гомозигот, а у гетерозигот недостаточная активность фермента выявляется специальными исследованиями.

1. Наследственные дефекты обмена углеводов (галактоземия — нарушение метаболизма молочного сахара — лактозы; мукополисаха-ридозы — нарушение расщепления полисахаридов).

2. Наследственные дефекты обмена липидов и липопротеинов (сфинголипидозы — нарушение расщепления структурных липидов; нарушения обмена липидов плазмы крови, сопровождающиеся увеличением или снижением в крови холестерина, лецитина).

3. Наследственные дефекты обмена аминокислот (фенилкетонурия — нарушение обмена фенилаланина (см. разд. 4.1); тирозиноз— нарушение обмена тирозина; альбинизм — нарушение синтеза пигмента меланина из тирозина и др.).

4. Наследственные дефекты обмена витаминов (гомоцистинурия — развивается как результат генетического, дефекта кофермента витаминов В6 и B12, наследуется по аутосомно-рецессивному типу).

5. Наследственные дефекты обмена пуриновых и пиримидиновых азотистых оснований (синдром Леша — Найяна, связанный с недостаточностью фермента, который катализирует превращение свободных пуриновых оснований в нуклеотиды, наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу).

6. Наследственные дефекты биосинтеза гормонов (адреногенитальный синдром, связанный с мутациями генов, которые контролируют синтез андрогенов; тестикулярная феминизация, при которой не образуются рецепторы андрогенов).

7. Наследственные дефекты ферментов эритроцитов (некоторые гемолитические несфероцитарные анемии, характеризующиеся нормальной структурой гемоглобина, но нарушением ферментной системы, участвующей в анаэробном (бескислородном) расщеплении глюкозы. Наследуются как по аутосомно-рецессивному, так и по Х-сцепленному рецессивному типу).

• дефекты белков крови (гемоглобинопатии)

Это группа наследственных заболеваний, вызываемых первичным дефектом пептидных цепей гемоглобина и связанным с этим нарушением его свойств и функций.

1. Гемолитические анемии.Проявляются в распаде эритроцитов, зависящем от неустойчивости гемоглобина (описано около 100 вариантов нестабильных гемоглобинов с мутациями в гене β-цепи).

2. Метгемоглобинемии.Обусловлены ускоренным окислением двухвалентного железа до трехвалентного и образованием гемоглобина М (известны пять таких мутаций в генах α- и β-цепей, состоящих в замене одного основания).

3. Эритроцитоз.Заключается в образовании большего, чем обычно, количества эритроцитов, что обусловлено повышенным сродством гемоглобина к кислороду, который с трудом высвобождается в тканях (таких мутаций известно около 30).

4. Серповидно-клеточная анемия.Заключается в замене гемоглобина НЬА на HbS, который отличается растворимостью и кристаллизацией в условиях гипоксии, что приводит к изменению формы эритроцитов

• дефекты структурных белков (коллагеновые болезни)

В основе возникновения этих заболеваний лежат генетические дефекты биосинтеза и распада коллагена — важнейшего структурного компонента соединительной ткани. (Болезнь Эллерса-Данлоса, синдром Марфана)

• генные болезни с невыясненным первичным биохимическим дефектом

1. Муковисцидозы — встречаются с частотой 1:2500 новорожденных; наследуются по аутосомно-рецессивному типу. В основе патогенеза заболевания — наследственное поражение экзокринных желез и железистых клеток организма, выделение ими густого, измененного по составу секрета и связанные с этим последствия.

2. Ахондроплазия — заболевание, в 80—95% случаев обусловленное вновь возникшей мутацией; наследуется по аутосомно-доминантному типу; встречается с частотой приблизительно 1:100 000. Это заболевание костной системы, при котором наблюдаются аномалии развития хрящевой ткани преимущественно в эпифизах трубчатых костей и костях основания черепа (рис. 6.23).

3. Мышечные дистрофии (миопатии)— заболевания, связанные с поражением поперечно-полосатых и гладких мышц. Различные формы характеризуются разным типом наследования.