Патология. Бизнэс / Патология / Экзамен / TXT / Билет №13

ВОПРОС №25.
Нарушение углеводного обмена -
Углеводный обмен, процессы усвоения углеводов в организме; их расщепление с образованием промежуточных и конечных продуктов, а также новообразование из соединений, не являющихся углеводами, или превращение простых углеводов в более сложные.

Основная роль углеводов определяется их энергетической функцией. Глюкоза крови является непосредственным источником энергии в организме. Быстрота ее распада и окисления, а также возможность быстрого извлечения из депо обеспечивают экстренную мобилизацию энергетических ресурсов при стремительно нарастающих затратах энергии в случаях эмоционального возбуждения, при интенсивных мышечных нагрузках и др.

Уровень глюкозы в крови составляет 3,3-5,5 ммоль/л (60-100 мг%) и является важнейшей гомеостатической константой организма. Особенно чувствительной к понижению уровня глюкозы в крови (гипогликемия) является ЦНС. Незначительная гипогликемия проявляется общей слабостью и быстрой утомляемостью. При снижении уровня глюкозы в крови до 2,2-1,7 ммоль/л (40-30 мг%) развиваются судороги, бред, потеря сознания, а также вегетативные реакции: усиленное потоотделение, изменение просвета кожных сосудов и др. Это состояние получило название «гипогликемическая кома». Введение в кровь глюкозы быстро устраняет данные расстройства.


При каких заболеваниях возникает нарушение углеводного обмена:


Нарушения углеводного обмена

1. Нарушения гидролиза и всасывания углеводов

Всасывание углеводов нарушается при недостаточности амилолитических ферментов желудочно-кишечного тракта (амилаза панкреатического сока и др.). При этом поступающие с пищей углеводы не расщепляются до моносахаридов и не всасываются. Развивается углеводное голодание.

Всасывание углеводов страдает также при нарушении фосфорилирования глюкозы в кишечной стенке, возникающем при воспалении кишечника, при отравлении ядами, блокирующими фермент гексокиназу (флоридзин, монойодацетат). Не происходит фосфорилирования глюкозы в кишечной стенке и она не поступает в кровь.

Всасывание углеводов особенно легко нарушается у детей грудного возраста, у которых еще не вполне сформировались пищеварительные ферменты и ферменты, обеспечивающие фосфорилирование и дефосфорилирование.

Причины нарушения углеводного обмена, вследствие нарушения гидролиза и всасывания углеводов:
- гипоксия
- нарушение функций печени - нарушение образования гликогена из молочной кислоты - ацидоз (гиперлакцидемия).
- гиповитаминоз В1.

2. Нарушения синтеза и расщепления гликогена

Синтез гликогена может изменяться в сторону патологического усиления или снижения.
Усиление распада гликогена происходит при возбуждении центральной нервной системы. Импульсы по симпатическим путям идут к депо гликогена (печень, мышцы) и активируют гликогенолиз и мобилизацию гликогена. Кроме того, в результате возбуждения центральной нервной системы повышается функция гипофиза, мозгового слоя надпочечников, щитовидной железы, гормоны которых стимулируют распад гликогена.

Повышение распада гликогена при одновременном увеличении потребления мышцами глюкозы происходит при тяжелой мышечной работе.

Снижение синтеза гликогена происходит при воспалительных процессах в печени - гепатитах, в ходе которых нарушается ее гликоген-образовательная функция.

При недостатке гликогена тканевая энергетика переключается на жировой и белковый обмены. Образование энергии за счет окисления жира требует много кислорода; в противном случае в избытке накапливаются кетоновые тела и наступает интоксикация. Образование же энергии за счет белков ведет к потере пластического материала.

Гликогеноз - нарушение обмена гликогена, сопровождающееся патологическим накоплением гликогена в органах.

Болезнь Гирке - гликогеноз, обусловленный врожденным недостатком глюкозо-6-фосфатазы - фермента, содержащегося в клетках печени и почек. Глюкозо-6-фосфата-за отщепляет свободную глюкозу от глюкозо-6-фосфата, что делает возможным трансмембранный переход глюкозы из клеток этих органов в кровь. При недостаточности глюкозо-6-фосфатазы глюкоза задерживается внутри клеток. Развивается гипогликемия. В почках и печени накапливается гликоген, что ведет к увеличению этих органов. Происходит перераспределение гликогена внутри клетки в сторону значительного накопления его в ядре. Возрастает содержание в крови молочной кислоты, в которую усиленно переходит глюкозо-6-фосфат. Развивается ацидоз. Организм страдает от углеводного голодания.
Больные дети, как правило, рано умирают.

Гликогеноз при врожденном дефиците ?-глюкозидазы. Этот фермент отщепляет глюкозные остатки от молекул гликогена и расщепляет мальтозу. Он содержится в лизосомах и разобщен с фосфорилазой цитоплазмы. При отсутствии ?-глюкозидазы в лизосомах накапливается гликоген, который оттесняет цитоплазму, заполняет всю клетку и разрушает ее. Содержание глюкозы в крови нормальное. Гликоген накапливается в печени, почках, сердце. Обмен веществ в миокарде нарушается, сердце увеличивается в размерах. Больные дети рано умирают от сердечной недостаточности.

3. Нарушения промежуточного обмена углеводов

К нарушению промежуточного обмена углеводов могут привести:

1. Гипоксические состояния (например, при недостаточности дыхания или кровообращения, при анемиях и др.), анаэробная фаза превращения углеводов преобладает над аэробной фазой. Происходит избыточное накопление в тканях и крови молочной и пировиноградной кислот. Содержание молочной кислоты в крови возрастает в несколько раз. Возникает ацидоз. Нарушаются ферментативные процессы. Снижается образование АТФ.

2. Расстройства функции печени, где в норме часть молочной кислоты ресинтезируется в глюкозу и гликоген. При поражении печени этот ресинтез нарушается. Развиваются гиперлакцидемия и ацидоз.

3. Гиповитаминоз В1. Нарушается окисление пировиноградной кислоты, так как витамин B1 входит в состав кофермента, участвующего в этом процессе. Пировиноградная кислота накапливается в избытке и частично переходит в молочную кислоту, содержание которой также возрастает. При нарушении окисления пировиноградной кислоты снижается синтез ацетилхолина и нарушается передача нервных импульсов. Уменьшается образование из пировиноградной кислоты ацетилкоэнзима А. Пировиноградная кислота является фармакологическим ядом для нервных окончаний. При увеличении ее концентрации в 2-3 раза возникают нарушения чувствительности, невриты, параличи и др.

При гиповитаминозе B1 нарушается также и пентозофосфатный путь обмена углеводов, в частности образование рибозы.

4. Гипергликемия

Гипергликемия - повышение уровня сахара крови выше нормального. В зависимости от этиологических факторов различают следующие виды гипергликемий:

1. Алиментарная гипергликемия. Развивается при приеме больших количеств сахара. Этот вид гипергликемии используют для оценки состояния углеводного обмена (так называемая сахарная нагрузка). У здорового человека после одномоментного приема 100-150 г сахара содержание глюкозы в крови нарастает, достигая максимума - 1,5-1,7 г/л (150-170 мг%) через 30-45 мин. Затем уровень сахара крови начинает падать и через 2 ч снижается до нормы (0,8-1,2 г/л), а через 3 ч оказывается даже несколько сниженным.

2. Эмоциональная гипергликемия. При резком преобладании в коре головного мозга раздражительного процесса над тормозным возбуждение иррадиирует на нижележащие отделы центральной нервной системы. Поток импульсов по симпатическим путям, направляясь к печени, усиливает в ней распад гликогена и тормозит переход углеводов в жир. Одновременно возбуждение воздействует через гипоталамические центры и симпатическую нервную систему на надпочечники. Происходит выброс в кровь больших количеств адреналина, стимулирующего гликогенолиз.

3. Гормональные гипергликемии. Возникают при нарушении функции эндокринных желез, гормоны которых участвуют в регуляции углеводного обмена. Например, гипергликемия развивается при повышении продукции глюкагона - гормона ?-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, который, активируя фосфорилазу печени, способствует гликогенолизу. Сходным действием обладает адреналин. К гипергликемии ведет избыток глюкокортикоидов (стимулируют глюконеогенез и тормозят гексокиназу) и соматотропного гормона гипофиза (тормозит синтез гликогена, способствует образованию ингибитора гексокиназы и активирует инсулиназу печени).

4. Гипергликемии при некоторых видах наркоза. При эфирном и морфинном наркозах происходит возбуждение симпатических центров и выход адреналина из надпочечников; при хлороформном наркозе к этому присоединяется нарушение гликогенообразовательной функции печени.

5. Гипергликемия при недостаточности инсулина является наиболее стойкой и выраженной. Ее воспроизводят в эксперименте путем удаления поджелудочной железы. Однако при этом дефицит инсулина сочетается с тяжелым расстройством пищеварения. Поэтому более совершенной экспериментальной моделью инсулиновой недостаточности является недостаточность, вызванная введением аллоксана (C4H2N2O4), который блокирует SH-группы. В ?-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы, где запасы SH-групп невелики, быстро наступает их дефицит и инсулин становится неактивным.

Экспериментальную недостаточность инсулина можно вызвать дитизоном, блокирующим цинк в ?-клетках островков Лангерганса, что ведет к нарушению образования гранул из молекул инсулина и его депонирования. Кроме того, в ?-клетках образуется дитизонат цинка, который повреждает молекулы инсулина.

Недостаточность инсулина может быть панкреатической и внепанкреатической. Оба эти вида инсулиновой недостаточности могут вызвать сахарный диабет (diabetes mellitus).

6. Панкреатическая инсулиновая недостаточность

Этот тип недостаточности развивается при разрушении поджелудочной железы опухолями, туберкулезным или сифилитическим процессом, при острых воспалительно-дегенеративных процессах в поджелудочной железе - панкреатитах. В этих случаях нарушаются все функции поджелудочной железы, в том числе и способность вырабатывать инсулин. После панкреатита в 16-18% случаев развивается инсулиновая недостаточность в связи с избыточным разрастанием соединительной ткани, которая как бы «замуровывает» ?-клетки, что нарушает их снабжение кислородом.

К инсулиновой недостаточности ведет местная гипоксия островков Лангерганса (атеросклероз, спазм сосудов), где в норме очень интенсивное кровообращение. При этом дисульфидные группы в инсулине переходят в сульфгидрильные и он становится неактивным (не оказывает гипогликемического эффекта).
Предполагают, что причиной инсулиновой недостаточности может послужить образование в организме при нарушении пуринового обмена аллоксана, близкого по структуре к мочевой кислоте (уреид мезоксалевой кислоты).

Инсулярный аппарат может истощаться после предварительного повышения функции, например при излишнем употреблении в пищу легкоусвояемых углеводов, вызывающих гипергликемию, при переедании.
В развитии панкреатической инсулиновой недостаточности важная роль принадлежит исходной наследственной неполноценности инсулярного аппарата.

7. Внепанкреатическая инсулиновая недостаточность

Этот тип недостаточности может развиться при повышенной активности инсулиназы - фермента, расщепляющего инсулин и образующегося в печени к началу полового созревания.

К недостаточности инсулина могут привести хронические воспалительные процессы, при которых в кровь поступает много протеолитических ферментов, разрушающих инсулин.

Избыток гидрокортизона, тормозящего гексокиназу, снижает действие инсулина. Активность инсулина снижается при избытке в крови неэстерифицированных жирных кислот, которые оказывают на него непосредственное тормозящее влияние.

Причиной недостаточности инсулина может послужить чрезмерно прочная его связь с переносящими белками в крови. Инсулин, связанный с белком, не активен в печени и мышцах, но оказывает обычно действие на жировую ткань (так называемый диабет тучных).

В ряде случаев при сахарном диабете содержание инсулина в крови нормально или даже повышено. Предполагают, что диабет при этом обусловлен присутствием в крови антагониста инсулина, однако природа этого антагониста не установлена.

Образование в организме антител против инсулина ведет к разрушению этого гормона.

Нарушения углеводного обмена при недостаточности инсулина.

Углеводный обмен при сахарном диабете характеризуется следующими особенностями:

1. резко снижен синтез глюкокиназы, которая при диабете почти полностью исчезает из печени, что ведет к уменьшению образования глюкозо-6-фосфата в клетках печени. Этот момент наряду со сниженным синтезом гликогенсинтетазы обусловливает резкое замедление синтеза гликогена. Происходит обеднение печени гликогеном. При недостатке глюкозо-6-фосфата тормозится пентозофосфатный цикл;
2. активность глюкозо-6-фосфатазы резко возрастает, поэтому глюкозо-6-фосфат дефосфорилируется и поступает в кровь в виде глюкозы;
3. тормозится переход глюкозы в жир;
4. понижается прохождение глюкозы через клеточные мембраны, она плохо усваивается тканями;
5. резко ускоряется глюконеогенез - образование глюкозы из лактата, пирувата, аминокислот жирных кислот и других продуктов неуглеводного обмена. Ускорение глюконеогенеза при сахарном диабете обусловлено отсутствием подавляющего влияния (супрессии) инсулина на ферменты, обеспечивающие глюконеогенез в клетках печени и почек: пируваткарбоксилазу, глюкозо-6-фосфатазу и др.

Таким образом, при сахарном диабете имеют место избыточная продукция и недостаточное использование глюкозы тканями, вследствие чего возникает гипергликемия. Содержание сахара в крови при тяжелых формах может достигать 4-5 г/л (400-500 мг%) и выше. При этом резко возрастает осмотическое давление крови, что ведет к обезвоживанию клеток организма. В связи с обезвоживанием глубоко нарушаются функции центральной нервной системы (гиперосмолярная кома).

Сахарная кривая при диабете по сравнению с таковой у здоровых значительно растянута во времени. Значение гипергликемии в патогенезе заболевания двояко. Она играет адаптивную роль, так как при ней тормозится распад гликогена и частично усиливается его синтез. При гипергликемии глюкоза лучше проникает в ткани и они не испытывают резкого недостатка углеводов. Гипергликемия имеет и отрицательное значение. При ней повышается концентрация глюко- и мукопротеидов, которые легко выпадают в соединительной ткани, способствуя образованию гиалина. Поэтому для сахарного диабета характерно раннее поражение сосудов атеросклерозом. Атеросклеротический процесс захватывает коронарные сосуды сердца (коронарная недостаточность), сосуды почек (гломерулонефриты) и др.
В пожилом возрасте сахарный диабет может сочетаться с гипертонической болезнью.

При повышении содержания сахара в крови до 1,6-2,0 г/л (160-200 мг%) и выше он начинает переходить в окончательную мочу - возникает глюкозурия.

Глюкозурия. В норме глюкоза содержится в провизорной моче. В канальцах она реабсорбируется в виде глюкозофосфата, для образования которого необходима гексокиназа, и после дефосфорилирования поступает в кровь. Таким образом, в окончательной моче сахара в нормальных условиях не содержится. При диабете процессы фосфорилирования и дефосфорилирования глюкозы в канальцах почек не справляются с избытком глюкозы в первичной моче. Развивается глюкозурия. При тяжелых формах сахарного диабета содержание сахара в моче может достигать 8-10%. Осмотическое давление мочи повышено; в связи с этим в окончательную мочу переходит много воды. Суточный диурез возрастает до 5-10 л и более (полиурия). Развивается обезвоживание организма и как следствие его - усиленная жажда (полидипсия).
Нарушение липидного обмена -
Целый ряд заболеваний обусловлен нарушением липидного обмена. Важнейшими среди них следует назвать атеросклероз и ожирение. Заболевания сердечно-сосудистой системы, как следствие атеросклероза, занимают первое место в структуре смертности в мире. Одно из самых распространенных проявлений атеросклероза - поражение коронарных сосудов сердца. Аккумуляция холестерина в стенках сосудов приводит к образованию атеросклеротических бляшек. Они, увеличиваясь со временем в размере, могут перекрывать просвет сосуда и препятствовать нормальному кровотоку. Если вследствие этого кровоток нарушается в коронарных артериях, то возникаетстенокардия или инфаркт миокарда. Предрасположенность к атеросклерозу зависит от концентрации транспортных форм липидов крови альфа-липопротеинов плазмы.
При каких заболеваниях возникает нарушение липидного обмена:

Аккумуляция холестерола (ХС) в сосудистой стенке происходит вследствие дисбаланса между поступлением его в интиму сосудов и его выходом. В результате такого дисбаланса холестерол там накапливается. В центрах накопления холестерола формируются структуры - атеромы. Наиболее известны два фактора, которые вызывают нарушение липидного обмена.

1. Во-первых, это изменения частиц ЛПНП (гликозилирование, перекисное окисление липидов, гидролиз фосфолипидов, окисление апо В). Поэтому они захватываются специальными клетками - "мусорщиками" (главным образом, макрофагами). Захват липопротеиновых частиц с помощью "мусорных" рецепторов протекает бесконтрольно. В отличие от апо В/Е - опосредованного эндоцитоза это не вызывает регуляторных эффектов, направленных на снижение поступления в клетку ХС, описанных выше. В результате макрофаги переполняются липидами, теряют функцию поглощения отходов и превращаются в пенистые клетки. Последние задерживаются в стенке кровеносных сосудов и начинают секретировать факторы роста, ускоряющие клеточное деление. Возникает атеросклеротическая пролиферация клеток.

2. Во-вторых, это неэффективное высвобождение холестерола из эндотелия сосудистой стенки циркулирующими в крови ЛПВП.

Факторы, влияющие на повышенный уровень ЛПНП у человека

- Пол - у мужчин выше, чем у женщин в пременопаузе, и ниже, чем у женщин в постменопаузе
- Старение
- Насыщенные жиры в диете
- Высокое потребление холестерина
- Диета с низким содержанием грубых волокнистых продуктов
- Потребление алкоголя
- Беременность
- Ожирение
- Диабет
- Гипотиреоз
- Болезнь Кушинга
- Уремия
- Нефроз
- Наследственные гиперлипидемии

Нарушения липидного обмена (дислипидемии) , характеризующиеся в первую очередь повышенным содержанием в крови холестерина и триглицеридов, являются важнейшими факторами риска атеросклероза и связанных с ним заболеваний сердечно-сосудистой системы. Концентрация в плазме крови общего холестерина (ХС) или его фракций, тесно коррелирует с заболеваемостью и смертностью от ИБС и других осложнений атеросклероза. Поэтому характеристика нарушений липидного обмена является обязательным условием эффективной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Нарушение липидного обмена может быть первичными и вторичными и характеризуются только повышением содержания холестерина (изолированная гиперхолестеринемия), триглицеридов (изолированная гипертриглицеридемия), триглицеридов и холестерина (смешанная гиперлипидемия).

Первичное нарушение липидного обмена детерминировано единичными или множественными мутациями соответствующих генов, в результате которых наблюдается гиперпродукция или нарушение утилизации триглицеридов и холестерина ЛПНП или гиперпродукция и нарушения клиренса ЛПВП.

Первичное нарушение липидного обмена можно диагностировать у пациентов с клиническими симптомами этих нарушений, при раннем начале атеросклероза (до 60 лет), у лиц с семейным анамнезом атеросклероза или при повышении содержания холестерина сыворотки > 240 мг/дл (> 6,2 ммоль/л).

Вторичное нарушение липидного обмена возникает, как правило, у населения развитых стран в результате малоподвижного образа жизни, потребления пищи, содержащей большое количество холестерина, насыщенных жирных кислот.

Другими причинами вторичного нарушения липидного обмена могут быть:
1. Сахарный диабет.
2. Злоупотребление алкоголя.
3. Хроническая почечная недостаточность.
4. Гипертиреоидизм.
5. Первичный билиарный цирроз.
6. Прием некоторых препаратов (бета-блокаторы, антиретровирусные препараты, эстрогены, прогестины, глюкокортикоиды).

Наследственные нарушения липидного обмена:

У небольшого числа людей наблюдаются наследственные нарушения обмена липопротеинов, проявляющиеся в гипер- или гиполипопротеинемии. Причиной их является нарушение синтеза, транспорта или расщепления липопротеинов.

В соответствии с общепринятой классификацией, различают 5 типов гиперлипопротеинемий.

1. Существование 1 типа обусловлено недостаточной активностью ЛПЛ. Вследствие этого из кровотока очень медленно выводятся хиломикроны. Они накапливаются в крови, выше нормы отмечается и уровень ЛПОНП.
2. Гиперлипопротеинемия 2 типа делится на два подтипа: 2а, характеризующийся высоким содержанием в крови ЛПНП, и 2б (увеличение ЛПНП и ЛПОНП). 2 тип гиперлипопротеинемий проявляется высокой, а в ряде случаев очень высокой, гиперхолестеролемией с развитием атеросклероза и ишемической болезни сердца. Содержание триацилглицеролов в крови в пределах нормы (2а тип) или умеренно повышенное (2б тип). Гиперлипопротеинемия 2 типа характерна для тяжёлого заболевания - наследственной гиперхолестеролемии, поражающей молодых людей. В случае гомозиготной формы оно заканчивается смертельным исходом в молодом возрасте от инфарктов миокарда, инсультов и других осложнений атеросклероза. Гиперлипопротеинемия 2 типа распространена широко.
3. При гиперлипопротеинемии 3 типа (дисбеталипопротеинемии) нарушается превращение ЛПОНП в ЛПНП, и в крови появляются патологические флотирующие ЛПНП или ЛПОНП. В крови увеличено содержание холестерола и триацилглицеролов. Этот тип встречается достаточно редко.
4. При 4 типе гиперлипопротеинемий основное изменение заключается в увеличении ЛПОНП. В результате в сыворотке крови значительно увеличено содержание триацилглицеролов. Сочетается с атеросклерозом коронарных сосудов, ожирением, сахарным диабетом. Развивается главным образом у взрослых людей и является весьма распространённым.
5. 5 тип гиперлипопротеинемии – увеличение в сыворотке крови содержания ХМ и ЛПОНП, связанное с умеренно пониженной активностью липопротеинлипазы. Концентрация ЛПНП и ЛПВП ниже нормы. Содержание триацилглицеролов в крови повышено, в то время как концентрация холестерола в пределах нормы или умеренно повышена. Встречается у взрослых людей, но широкого распространения не имеет.
Типирование гиперлипопротеинемий проводится в лаборатории на основании исследования содержания в крови различных классов липопротеинов фотометрическими методами.

Большей информативностью в качестве предсказателя атеросклеротического поражения коронарных сосудов обладает показатель холестерола в составе ЛПВП. Еще более информативными является коэффициент, отражающий отношение атерогенных ЛП к антиатерогенным.

Чем выше этот коэффициент, тем больше опасность возникновения и прогрессирования заболевания. У здоровых лиц он не превышает 3-3,5 (у мужчин выше, чем у женщин). У больных ИБС он достигает 5-6 и более единиц.

Диабет – болезнь липидного обмена?

Проявления нарушения обмена липидов настолько сильно выражены при диабете, что диабет часто называют больше болезнью липидного, чем углеводного обмена. Основные нарушения обмена липидов при диабете – усиление распада липидов, увеличение образования кетоновых тел и снижение синтеза жирных кислот и триацилглицеролов.

У здорового человека обычно 50%поступившей глюкозы распадается CO2 и H2O; около 5 % преобразуется в гликоген, а остальная часть превращается в липиды в жировых депо. При диабете лишь 5 % глюкозы превращается в липиды при том, что количество распадающейся до CO2 и H2O глюкозы также уменьшается, а количество преобразуемой в гликоген изменяется незначительно. Результатом нарушения потребления глюкозы становится повышение уровня глюкозы в крови и удаление ее с мочой. Внутриклеточный дефицит глюкозы приводит к снижению синтеза жирных кислот.

У больных, не получающих лечения наблюдается увеличение в плазме содержания триацилглицеролов и хиломикронов и плазма часто является липемической. Повышение уровня этих компонентов вызывает уменьшение липолиза в жировых депо. Понижение активности липопротеинлипазы дополнительно вносит вклад в снижение липолиза.

Перекисное окисление липидов

Особенностью липидов клеточных мембран является их значительная ненасыщенность. Ненасыщенные жирные кислоты легко подвергаются перекисной деструкции – ПОЛ (перекисное окисление липидов). Реакция мембраны на повреждение называется поэтому «пероксидным стрессом».

В основе ПОЛ лежит свободнорадикальный механизм.
Свободнорадикальная патология – это курение, рак, ишемия, гипероксия, старение, диабет, т.е. практически при всех заболеваниях имеет место неконтролируемое образование свободных радикалов кислорода и интенсификация ПОЛ.
Клетка имеет системы защиты от свободнорадикального повреждения. Антиоксидантная система клеток и тканей организма включает 2 звена: ферментативное и неферментативное.

Ферментативные антиоксиданты:
- СОД (супероксиддисмутаза) и церулоплазмин, участвующие в обезвреживании свободных радикалов кислорода;
- каталаза, катализирующая разложение пероксида водорода; система глутатиона, обеспечивающая катаболизм перекисей липидов, перекисно модифицированных нуклеотидов и стероидов.
Даже кратковременный недостаток неферментативных антиоксидантов, особенно витаминов антиоксидантного действия (токоферола, ретинола, аскорбата), приводит к стойким и необратимым повреждениям клеточных мембран.
Нарушение белкового обмена -
Белки - наиболее важные биологические вещества живых организмов. Они служат основным пластическим материалом, из которого строятся клетки, ткани и органы тела человека. Белки составляют основу гормонов, ферментов, антител и других образований, выполняющих сложные функции в жизни человека (пищеварение, рост, размножение, иммунитет и др.), способствуют нормальному обмену в организме витаминов и минеральных солей. Белки участвуют в образовании энергии, особенно в период больших энергетических затрат или при недостаточном количестве в питании углеводов и жиров. Энергетическая ценность 1 г белка составляет 4 ккал (16,7 кДж).
При недостатке белков в организме возникают серьезные нарушения: замедление роста и развития детей, изменения в печени взрослых, деятельности желез внутренней секреции, состава крови, ослабление умственной деятельности, снижение работоспособности и сопротивляемости к инфекционным заболеваниям.
При каких заболеваниях возникает нарушение белкового обмена:

Поскольку белки занимают центральное положение в осуществлении процессов жизнедеятельности организма, то и нарушения белкового обмена в различных вариантах являются компонентами патогенеза всех без исключения патологических процессов. Для получения полного представления о нарушениях белкового обмена, исходят из понятия об азотистом равновесии. У нормального взрослого человека количество азотистых веществ, выводимых из организма, равняется тому, которое он получает с пищей. В растущем организме, при беременности, при введении или избыточной выработке гормонов анаболического действия, при откармливании после истощающих заболеваний азота выводится меньше, чем поступает, т. е. анаболические процессы преобладают над катаболическими (положительный азотистый баланс). Отрицательный азотистый баланс имеет место при потере белков или большом расходе их организмом. Это может быть при голодании, потере белков через почки (протеинурия), кожу (ожоги), кишки (понос), при тиреотоксикозе, инфекционной лихорадке.

Нарушения белкового обмена возможны на всех этапах, начиная с всасывания и кончая выведением из организма конечных продуктов обмена. В такой последовательности эти нарушения будут рассмотрены ниже.

I. Нарушения всасывания и синтеза белков
Поскольку в организме практически нет депо белков, а источником аминокислот для их синтеза служат в основном компоненты пищи, то, естественно, при нарушении переваривания и всасывания белков развивается алиментарная белковая недостаточность. Наблюдается она при воспалительных и дистрофических изменениях различных отделов кишок, сопровождающихся нарушением их секреторной и моторной функций, при голодании, несбалансированном по аминокислотному составу пищи.

Однако для нормального синтеза белков необходимо не только достаточное количество аминокислот, но и правильное и активное функционирование системы этого синтеза и кодирующих его генетических структур. Нарушение продукции белка может быть приобретенным и наследственным. Оно выражается в изменении количества синтезированных молекул или появлении молекул с измененной структурой.

Увеличение или уменьшение количества синтезируемого белка чаще всего связано с изменением регуляторных влияний со стороны ряда гормонов, нервов и иммунной системы. Кроме того, к нарушению протеосинтеза может приводить конденсация хроматина при различных патологических процессах в клетках, нерегулируемая скорость списывания матричной РНК при нарушении функционирования гена - регулятора или оператора (в опухолевых клетках), а также дефекты в структуре рибосом, возникающие, например, под влиянием стрептомицина.

Синтез белков с измененной структурой обычно бывает следствием ошибок в геноме. Это может проявляться нарушением аминокислотного состава белковой молекулы (например, молекула гемоглобина при серповидно-клеточной анемии), укорочением молекул (когда транскрипция информации с ДНК-матрицы идет только до дефекта в ней), а также синтезом аномально длинных белков, если мутация произошла в "стоп-сигнале" гена и терминирующий кодон исчез. Примером этого может служить появление удлиненных альфа-цепей гемоглобина. Продукция белков с измененной структурой может быть также следствием нарушения одного из звеньев белоксинтезирующей системы - аппарата трансляции либо посттрансляционной модификации молекул. С увеличением частоты ошибок трансляции в процессе жизни связывают старение организма.

II. Нарушения обмена аминокислот

Нарушение трансаминирования и окислительного дезаминирования. Процессы трансаминирования и дезаминирования имеют универсальное значение для всех живых организмов и всех аминокислот: трансаминирование приводит к образованию аминокислот, дезаминирование - к их разрушению.

Сущность реакции трансаминирования заключается в обратимом переносе аминогруппы от аминокислоты на а-кетокислоту без промежуточного образования свободного аммиака. Реакция катализируется специфическими ферментами: аминотрансферазами или трансаминазами, кофакторами которых являются фосфорилированные формы пиридоксина (пиридоксальфосфат и пиридок-саминофосфат).

Нарушения реакции трансаминирования могут возникать по нескольким причинам: это прежде всего недостаточность пиридоксина (беременность, подавление сульфаниламидными препаратами кишечной флоры, частично синтезирующей витамин, торможение синтеза пиридоксальфосфата во время лечения фтивазидом). Снижение активности трансаминаз происходит также при ограничении синтеза белков (голодание, тяжелые заболевания печени). Если в отдельных органах возникает некроз (инфаркт миокарда или легких, панкреатит, гепатит и др.), то вследствие разрушения клеток тканевые трансаминазы поступают в кровь и повышение их активности в крови при данной патологии является одним из диагностических тестов. В изменении скорости трансаминирования существенная роль принадлежит нарушению соотношения между субстратами реакции, а также гормонам, особенно гликокортикоидам и гормону щитовидной железы, оказывающим стимулирующее влияние на этот процесс.

Угнетение окислительного дезаминирования, приводящее к накоплению неиспользованных аминокислот, может вызвать повышение концентрации аминокислот в крови - гипераминоацидемию. Следствием этого является усиленная экскреция аминокислот почками (аминоацидурия) и изменение соотношения отдельных аминокислот в крови, создающие неблагоприятные условия для синтеза белковых структур. Нарушение дезаминирования возникает при недостатке компонентов, прямо или косвенно участвующих в этой реакции (недостаток пиридоксина, рибофлавина, никотиновой кислоты; гипоксия; белковая недостаточность при голодании).

Нарушения декарбоксилирования. Являясь очень важным, хотя и не универсальным, направлением белкового обмена, декарбоксилирование протекает с образованием CO2 и биогенных аминов. Декарбоксилированию подвергаются только некоторые аминокислоты: гистидин - с образованием гистамина, тирозин - тирамина, 1-глутаминовая кислота - ?-аминомасляной кислоты, 5-гидрокситриптофан - серотонина, производные тирозина (3,4-диоксифенилаланин) и цистина (1-цистеиновая кислота) - соответственно 3,4-диоксифенилэтиламина (дофамин) и таурина.

Биогенные амины, как известно, обладают специфической биологической активностью и увеличение их количества может вызвать ряд патологических явлений в организме. Причиной такого увеличения может быть не только усиление декарбоксилирования соответствующих аминокислот, но и угнетение окисления аминов и нарушение их связывания белками. Так, например, при гипоксических состояниях, ишемии и деструкции тканей (травмы, облучение и др.) ослабляются окислительные процессы, что способствует усилению декарбоксилирования. Появление большого количества биогенных аминов в тканях (особенно гистамина и серотонина) может вызвать значительное нарушение местного кровообращения, повышение проницаемости сосудов и повреждение нервного аппарата.

Наследственные нарушения обмена некоторых аминокислот. Прохождение аминокислот через определенные метаболические пути детерминируется наличием и активностью соответствующих ферментов. Наследственное нарушение синтеза ферментов приводит к тому, что соответствующая аминокислота не включается в метаболизм, а накапливается в организме и появляется в биологических средах: моче, кале, поте, цереброспинальной жидкости. Клиническая картина такого заболевания определяется, во-первых, появлением слишком большого количества вещества, которое должно было метаболизироваться при участии заблокированного фермента, а во-вторых, дефицитом вещества, которое должно было образоваться.

Нарушения обмена фенилаланина. Фенилаланин в норме необратимо окисляется в тирозин. Если же в печени нарушается синтез необходимого для этого фермента фенилаланингидроксилазы, то окисление фенилаланина идет по пути образования фенилпировиноградной и фенилмолочной кислот - развивается фенилкетонурия. Однако этот путь обладает малой пропускной способностью и поэтому фенилаланин накапливается в большом количестве в крови, тканях и цереброспинальной жидкости, что в первые же месяцы жизни ведет к тяжелому поражению центральной нервной системы и неизлечимому слабоумию. Из-за недостаточного синтеза тирозина снижается образование меланина, что обусловливает посветление кожи и волос. Кроме того, при увеличенной выработке фенилпировиноградной кислоты тормозится активность фермента (дофамингидроксилазы), необходимого для образования катехоламинов (адреналина, норадреналина). Поэтому тяжесть наследственного заболевания определяется комплексом всех этих нарушений.

Установить болезнь можно с помощью следующей пробы: при добавлении к свежей моче нескольких капель 5% раствора трихлоруксусного железа появляется оливково-зеленая окраска. Больные погибают в детстве, если не проводится специальное лечение, которое заключается в постоянном, но осторожном (контроль за аминокислотным составом крови) ограничении поступления фенилаланина с пищей.

Нарушения обмена тирозина. Обмен тирозина осуществляется несколькими путями. При недостаточном превращении образовавшейся из тирозина парагидроксифенилпировиноградной кислоты в гомогентизиновую первая, а также тирозин выделяются с мочой. Это нарушение носит название тирозиноза. Если же задержка окисления тирозина происходит в момент превращения гомогентизиновой кислоты в малеилацетоуксусную, развивается алкаптонурия. Фермент, окисляющий гомогентизиновую кислоту (оксидаза гомогентизиновой кислоты), образуется в печени. В норме он настолько быстро разрывает ее гидрохиноновое кольцо, что кислота "не успевает" появиться в крови, а если и появляется, то быстро выводится почками. При наследственном дефекте этого фермента гомогентизиновая кислота в большом количестве обнаруживается в крови и моче. Моча при стоянии на воздухе, а также при добавлении к ней щелочи становится черной. Это объясняется окислением гомогентизиновой кислоты кислородом воздуха и образованием в ней алкаптона ("захватывающий щелочь"). Гомогентизиновая кислота из крови проникает в ткани - хрящевую, сухожилия, связки, внутренний слой стенки аорты, вследствие чего появляются темные пятна в области ушей, носа, щек, на склерах. Иногда развиваются тяжелые изменения в суставах.

Тирозин, кроме того, является исходным продуктом для образования красящего вещества кожи и волос - меланина. Если превращение тирозина в меланин уменьшено из-за наследственной недостаточности тирозиназы), возникает альбинизм.
Наконец, тирозин является предшественником тироксина. При недостаточном синтезе фермента, катализирующего процесс йодирования тирозина свободным йодом, нарушается образование гормонов щитовидной железы.

Нарушения обмена триптофана. Основной путь метаболизма триптофана приводит к синтезу амида никотиновой кислоты, который играет очень важную роль в жизнедеятельности организма, являясь простетической группой ряда окислительных ферментов - никотинамидадениндинук-леотида (НАД) и его восстановленной формы никотинамидаденин-динуклеотидфосфата (НАДФ). Поэтому при недостаточности никотиновой кислоты и ее амида нарушаются многие обменные реакции, а при значительном дефиците этих веществ развивается пеллагра.
Нарушение обмена триптофана может проявиться также в изменении количества образующегося из него серотонина.

III. Нарушения конечных этапов белкового обмена
Патофизиология конечных этапов белкового обмена включает в себя патологию процессов образования азотистых продуктов (мочевина, аммиак, мочевая кислота) и выведения их из организма. Основным показателем нарушения образования и выделения мочевины и других азотистых продуктов обмена является изменение содержания и состава остаточного (небелкового) азота в крови (норма - 20 - 30 мг%). Остаточный азот на 50% состоит из азота мочевины, около 25% его приходится на долю аминокислот, остальная часть - на другие азотистые продукты. Немочевинная часть его получила название резидуального азота. Увеличение остаточного азота в крови - гиперазотемия - может быть следствием нарушения образования мочевины в печени (продукционная, или печеночная, гиперазотемия) и нарушения выделительной функции почек (ретенционная, или почечная, гиперазотемия).

Нарушения образования мочевины наблюдаются при ряде заболеваний (дистрофические изменения в печени, гипоксия), а также могут быть наследственно обусловленным дефектом. Наследственные нарушения мочевинообразования проявляются при недостаточном синтезе аргинин-сукцинатлиазы (аргининсукцинатурия), карбамоилфосфатсинтетазы и орнитинкарбамоилтрансферазы (аммонийемия) и аргининсукцинат-синтетазы (цитруллинурия).

Наиболее частым следствием нарушения синтеза мочевины является накопление аммиака в крови. Количество его может увеличиваться при резко выраженном нарушении выделительной функции почек. Токсическое действие аммиака обусловлено прежде всего его влиянием на центральную нервную систему. Оно может быть прямым и опосредованным. Последнее заключается в усиленном обезвреживании аммиака вследствие связывания его глутаминовой кислотой. Выключение вследствие этого глутаминовой кислоты из обмена проявляется ускорением переаминирования аминокислот с а-кетоглутаровой кислотой, которая тем самым отвлекается от участия в цикле трикарбоновых кислот (цикл Кребса). Торможение цикла Кребса приводит к задержке утилизации ацетил-СоА, который, превращаясь в кетоновые тела, способствует развитию коматозного состояния.

Нарушения образования и выделения мочевой кислоты. Мочевая кислота - это конечный продукт обмена пуриновых оснований, входящих в структуру нуклеиновых кислот. Нарушения образования и выделения мочевой кислоты могут наблюдаться при заболеваниях почек, при лейкозах. Однако наиболее ярко эти нарушения проявляются при подагре.

Подагра была известна еще в древнем мире и описана Гиппократом. Изучение заболевания началось в 1860 г., когда Гаррод, сам страдавший подагрой, дал ее классическое описание и обнаружил в крови у больных увеличение содержания мочевой кислоты (гиперурикемия). К подагре существует предрасположение в виде доминантно наследуемого повышения уровня мочевой кислоты в крови и, возможно, изменения факторов, поддерживающих мочевую кислоту в растворенном состоянии. Факторами риска возникновения подагры могут быть избыточное поступление пуринов в организм (употребление в пищу большого количества мяса, особенно с вином и пивом); избыточное поступление в организм молибдена, который входит в состав ксантиноксидазы, переводящей ксантин в гипоксантин, который затем превращается в мочевую кислоту; пол (чаще болеют мужчины); пожилой возраст, для которого характерна возрастная гиперурикемия.

Механизм повышения уровня мочевой кислоты в крови у больных не совсем ясен. Определенная роль в этом отводится как нарушению выделения мочекислых соединений почками, так и усиленному образованию их из глицерина и других предшественников.

Гиперурикемия может сопровождаться отложением солей мочевой кислоты в суставах и хрящах, где в силу слабого кровоснабжения всегда имеется тенденция к закислению среды, что способствует выпадению солей в осадок (особенно при дефекте факторов, поддерживающих их в растворенном состоянии). Отложение солей вызывает острое подагрическое воспаление, сопровождающееся болью, лихорадкой, а также аллергическими проявлениями и заканчивающееся образованием подагрических узлов и деформацией суставов.

IV. Нарушения белкового состава крови

Изменения в количественном и качественном соотношении белков крови наблюдаются почти при всех патологических состояниях, которые поражают организм в целом, а также при врожденных аномалиях синтеза белков. Нарушение содержания белков плазмы крови может выражаться изменением общего количества белков (гипопротеинемия, гиперпротеинемия) или соотношения между отдельными белковыми фракциями (диспротеинемия) при нормальном общем содержании белков.

Гипопротеинемия возникает главным образом за счет снижения количества альбуминов и может быть приобретенной (при голодании, заболеваниях печени, нарушении всасывания белков) и наследственной. К гипопротеинемии может привести также выход белков из кровеносного русла (кровопотеря, плазмопотеря, экссудация, транссудация) и потеря белков с мочой (протеинурия).

Гиперпротеинемия чаще бывает относительной (сгущение крови). Абсолютная гиперпротеинемия обычно связана с гиперглобулинемией, как правило, с увеличением уровня у-глобулинов (как компенсаторная реакция при пониженном содержании альбуминов в крови, усилении синтеза антител).

Диспротеинемии имеют как приобретенный, так и наследственный характер. Условно они делятся на дисглобулинемии, дисгаммаглобулинемии и дисиммунноглобулинемии. При последних белковый состав крови является лишь отражением общей перестройки в иммунной системе, включающей и клеточную реакцию.

Примерами наиболее часто встречающихся диспротеинемии могут служить увеличение содержания ?2-глобулинов, уменьшение ?- и ?-липопротеидов при нарушениях функций печени, изменение количества и структуры фибриногена. Последнее имеет большое практическое значение.

Изменения ?-глобулинов могут быть количественными и качественными. Количественно измененные ?-глобулины называются парапротеинами. Они относятся к иммуноглобулинам и являются обычно продуктами единичных клонов антителопродуцирующих клеток. Увеличение их количества в крови называется моноклональными гипергаммаглобулинемиями и наблюдается обычно при пролиферации соответствующих клонов, чаще всего обусловленной опухолевой природой патологического процесса (миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема). Разновидностью парапротеинов являются также криоглобулины - патологические протеины с особенностями иммуноглобулинов, которые преципитируют при охлаждении.