курс лекций общая и клиническая фармакология / Холиномиметики

Лекарственные средства, влияющие на вегетативную нервную систему.

Анатомо-физиологические отличия вегетативных нервов от соматических:

А). Соматические нервы не прерываются, вегетативные прерыва­ются в ганглиях.

Б). Сегментарность распределения соматических волокон на пери­ферии и отсутствие сегментарности у вегетативных.

В). Соматические волокна гораздо толще и покрыты миелиновой оболочкой, что обусловливает высокую скорость проведения импульсов и дифференцированность реакций, а вегетативные волокна более тонкие и большей частью не имеют миелиновой оболочки, поэтому скорость проведения импульса низкая, ве­гетативные реакции диффузны и недифференцированы.

Анатомические различия симпатических и парасимпатических нервов.

А). По месту выхода из ЦНС: симпатические - из торако-люмбального отдела спинного мозга, парасимпатические - из краниального и сакрального отделов.

Б). По расположению ганглиев и длине пре- и постганглионарных волокон: у симпатических нервов ганглии у места выхода из спинного мозга (трункус симпатикус), преганглионарные волокна короткие, постганглионарные - длинные; у парасимпатических нервов ганглии вблизи иннервируемых органов или внутриорганно, преганглионарные волокна длинные, постганглионарные - короткие.

Центры вегетативной нервной системы:

А). Симпатической: высший центр - задний гипоталамус, вторичные

- боковые рога спинного мозга.

Б). Парасимпатической: высший центр - передний гипоталамус, вторичные - вегетативная часть ядра глазодвигательного нерва, вегетативная часть ядра лицевого нерва (барабанная струна), вегетативная часть ядра языкоглоточного нерва, ядро блуждающего нерва и боковые рога 3,4 сегмента сакрального отдела спинного мозга.

Физиология вегетативной нервной системы:

Симпатическая нервная система обеспечивает активное (эрготропное) состояние организма - бодрствование, двигательное, нервное напряжение, отсюда активация всех органов систем, обеспечивающих активность (нервная система, дыхание, крово­обращение, активация метаболизма с освобождением энергии).

Парасимпатическая система обеспечивает состояние покоя, отдыха, восстановление и обновление запаса энергии, структур­ных основ клетки (трофотропное состояние). Отсюда физиологический антагонизм в отношении органов и систем (исключение - железы).

Вегетативную иннервацию в зависимости от медиатора, выделяющегося в синапсах, подразделяют на холинергическую (парасимпатическую) и адренергическую (симпатическую).

Понятие о холинергическом синапсе. Механизм передачи нервного импульса через синапс.

Строение синапса показано на рис 1.

Под воздействием нервного импульса на холинергический синапс ацетилхолин (АХ) из везикул выходит в синаптическую щель, где взаимодействует с рецепторами постсинаптической мембраны.

Взаимодействуя с холинорецепторами и изменяя их конформацию, АХ изменяет проницаемость постсинаптической мембраны. При возбуждающем эффекте АХ ионы натрия проникают внутрь клетки, что ведет к деполяризации постсинаптической мембраны. Первоначально это проявляется локальным синаптическим потенциалом, который, достигнув определенной величины, генерирует потенциал действия. Местное возбуждение, ограниченное синаптической областью, распространяется по всей мембране клетки.

рис.1

Медиаторы периферических синапсов - ацетилхолин, норадреналин, дофамин, серотонин, ГАМК, АТФ.

АХ синтезируется в цитоплазме окончаний холинергических нейронов из холина и ацетилкоэнзима А при участии цитоплазматического энзима холинацетилтрансферазы. Депонируется АХ в синаптических пузырьках (везикулах). В каждом из них находится несколько тысяч молекул АХ. Разрушается ацетилхолин путем гидролиза ферментом ацетилхолинэстеразой до холина и уксусной кислоты. Образовавшийся холин подвергается обратному захвату нервным окончанием и вновь участвует в синтезе ацетилхолина.

КЛАССИФИКАЦИЯ И РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРОВ В ОРГАНИЗМЕ.

М-холинорецепторы (мускариночувствительные) расположены в

постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных холинергических (парасимпатических) волокон, а также имеются на нейронах вегетативных ганглиев (локализуются вне синапсов), в ЦНС (в коре головного мозга, ретикулярной формации).

Н-холинорецепторы (никотиночувствительные) находятся в постсинаптической мембране ганглионарных нейронов у окончаний всех преганглионарных волокон (в симпатических и парасимпатических ганглиях), мозговом веществе надпочечников, синокаротидной зоне, концевых пластинках скелетных мышц и ЦНС (в нейрогипофизе, клетках Реншоу).

Вещества, стимулирующие холинорецепторы, называют холиномиметиками. Вещества, которые блокируют холинорецепторы, называют холиноблокаторами (холинолитиками). Антихолинэстеразные вещества ингибируют ацетилхолинэстеразу и таким образом препятствуют расщеплению АХ; холинергическая передача активируется.

КЛАССИФИКАЦИЯ ПРЕПАРАТОВ, ВЛИЯЮЩИХ НА ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ:

1. Холиномиметики: М-, Н-холиномиметики – ацетилхолин, карбахолин

М-холиномиметики – пилокарпин, ацеклидин

Н-холиномиметики – цититон, лобелин

Антихолинэстеразные:

А) обратимого типа действия – галантамин, прозерин

Б) необратимого типа действия - армин

2. Холинолитики - классификацию см. в теме «Холинолитики»

ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕПАРАТОВ:

М-, Н-холиномиметики:

Ацетилхолина хлорид - получается синтетически, очень нестоек, быстро гидролизуется, используется в основном в эксперименте; как лекарственный препарат практически не используется.

Фармакологические эффекты:

А). Мускариноподобные:

-брадикардия (вплоть до остановки сердца)

-расширение периферических кровеносных сосудов

- понижение АД

- усиление перистальтики желудка и кишечника

-повышение тонуса гладких мышц бронхов, миометрия, ЖКТ, желчного пузыря

-сокращение сфинктеров мочевыводящих путей, мочевого пузыря

-усиление секреции бронхиальных, пищеварительных, потовых и слюнных желез

Действие на глаз:

1. миоз - сужение зрачка (сокращение круговой мышцы радужки)

2. понижение внутриглазного давления (ВГД) (улучшение оттока внутриглазной жидкости из передней камеры глаза через фонтановы пространства в шлеммов канал)

3. спазм аккомодации (сокращение ресничной мышцы ведет к расслаблению цинновой связки; хрусталик становится более выпуклым, глаз устанавливается на ближнюю точку видения)

Б). Никотиноподобные:

-усиление импульсации в ганглиях

-усиление нервно-мышечной передачи (скелетные мышцы)

-активация мозгового вещества надпочечников (выброс адреналина)

-усиление дыхания (с каротидных клубочков)

Н-эффекты хорошо видны на фоне атропинизации.

Мощное резорбтивное действие (угроза остановки сердца) и кратковременность эффекта (быстрая гидролизация) ограничивают возможности клинического использования АХ.

Карбахолин – синтетический препарат, действует более продолжительно.

М-холиномиметики:

Пилокарпина гидрохлорид - алкалоид бразильского растения пилокарпуса, избирательно возбуждает М-холинорецепторы.

Фармакологические эффекты:

- миоз, спазм аккомодации, понижение ВГД

- брадикардия

- повышение тонуса гладких мышц ЖКТ, бронхов, матки, мочевого пузыря

- усиление секреции пищеварительных и бронхи­альных желез, усиление потоотделения.

Резорбтивные эффекты пилокарпина гидрохлорида очень мощные и практически не используются (лишь при уремии для разгрузки почек), основное применение находит в глазной практике для лечения глаукомы. Иногда пилокарпин в малых дозах назначают внутрь для стимуляции секреции слюнных желез при ксеростомии (сухость слизистой оболочки рта).

Ацеклидин – синтетический препарат, менее токсичен по сравнению с пилокарпином, используется его местное и резорбтивное действие.

Применение:

-послеоперационная атония кишечника, мочевого пузыря

- как родостимулирующее средство

- при глаукоме

Антихолинэстеразные средства:

А). Препараты обратимого типа действия связывают ацетилхолинэстеразу, временно блокируя ее активность, накапливается АХ, усиливаются и продляются его эффекты.

Прозерин (неостигмин) - синтетический препарат, наличие четвертичного азота затрудняет всасывание из ЖКТ и препятствует проникновению через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).

Фармакологические эффекты:

-миоз

-спазм аккомодации

-снижение ВГД

-брадикардия

-повышение тонуса гладких мышц внутренних органов (бронхи, ЖКТ, мочевой пузырь, матка)

-увеличение секреции экзокринных желез (слюнные, бронхиальные, железы желудка и кишечника, потовые)

-облегчение нервно-мышечной передачи

Применение: глаукома, миастения, двигательные параличи после травмы мозга, атония кишечника, мочевого пузыря, родовая слабость, а также как антагонист антидеполяризующих миорелаксантов.

Галантамина гидробромид (нивалин) - алкалоид подснежника, мощное антихолинэстеразное средство. Наличие третичного азота в структуре обусловливает постоянство всасывания и равномерность распределения, в т.ч. хорошее проникновение через ГЭБ.

Фармакологические эффекты:

-облегчает межнейрональную передачу в центральных синапсах, нервно-мышечную передачу

-повышает тонус гладкой мускулатуры

-усиливает секрецию потовых, бронхиальных, пищеварительных желез.

Применение: миастения, мышечная дистрофия, невриты, радикулиты, остаточные явления нарушения мозгового кровотока, психогенная и спинальная импотенция, острый период полиомиелита, а также как антагонист антидеполяризующих миорелаксантов (эффект медленно развивающийся, но длительный).

Б). Препараты необратимого типа действия необратимо связывают ацетилхолинэстеразу, приводят к ста­билизации и накоплению АХ, что вызывает возбуждение холинорецепторов.

Армин - это фосфорорганическое соединение, оказывает мощное резорбтивное действие. Применяется только местно в глазной практике, легко всасывается после закапывания в глаз (необходимо пережать слезный канал на 1,5-2 мин).

Применение: травма роговицы, когда есть угроза выпадения хрусталика, глаукома.

Фосфорорганические соединения (ФОС) отличаются высокой токсичностью. Некоторые из них используются в качестве инсектицидных средств (карбофос, тиофос и др.)

Симптомы острого отравления ФОС:

-головные боли, головокружение

-цианоз

-понижение температуры, холодный пот

-одышка

-психомоторное возбуждение, чувство тревоги

-может быть потеря сознания

-миоз, спазм аккомодации, макроскопия

-обильная саливация

-бронхоспазм, бронхорея

-профузное потоотделение

-приступообразные боли в животе, рвота, понос

-брадикардия, затем тахикардия

-понижение, а затем повышение АД

-мышечные подергивания, судороги

-смерть от паралича дыхательного центра

Помощь:

-обильное промывание желудка

-антидотная терапия:

атропина сульфат в/в до расширения зрачков и купирования бронхоспазма;

реактиваторы холинэстеразы - дипироксим 15% раствор I мл в/в и изонитрозин 40% раствор 3 мл в/в (путем дефосфорилирования они восстанавливают активность ингибированной холинэстеразы).

-симптоматическая терапия

-форсированный диурез.

Отравление грибами, содержащими мускарин:

- брадикардия

- бронхорея, бронхоспазм

- обильное слюно- и потоотделение

- боли в животе, рвота, понос

- миоз, спазм аккомодации

Лечение:

- промывание желудка раствором перманганата калия

- введение атропина сульфата до расширения зрачка.

- симптоматическая терапия

-солевое слабительное

Н-холиномиметики:

Лобелина гидрохлорид - алкалоид растения Lobelia inflata. По химическому строению относится к третичным аминам.

Фармакологические эффекты:

- сначала  АД, потом 

- в больших дозах возбуждает рвотный центр, вызывает паралич сердца, глубокое угнетение дыхания и тонико-клонические судороги.

Применение: рефлекторная остановка дыхания (при вдыхании раздражающих веществ, отравлении окисью углерода, при утоплении и др.), а также как средство для отвыкания от курения (таблетки «Лобесил»)

Цититон – препарат алкалоида цитизина, содержащегося в растениях ракитник (Cytisus laburnum) и термопсис (Тhermopsis lanceolata).

Фармакологическое действие (кратковременное):

-возбуждение дыхания, связанное с рефлекторной стимуляцией дыхательного центра усиленными импульсами, поступающими от каротидных клубочков

-одновременное возбуждение симпатических ганглиев и надпочечников приводит к  АД.

Применение:

-при рефлекторных остановках дыхания

-при шоковых и коллаптоидных состояниях

-при угнетении дыхания и кровообращения у больных инфекционными заболеваниями

-как средство для отвыкания от курения (таблетки «Табекс»).