ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ И ДОКУМЕНТЫ, РЕГЛАМЕНТИРУЮЩИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКУЮ ПРОДУКЦИЮ

ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ СОВРЕМЕННОЙ КОНЦЕПЦИИ ОБЕСПЕЧЕНИЯ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Обеспечение качества ЛС является чрезвычайно сложной и социально значимой проблемой, которая в большинстве стран мира находится под непосредственным контролем государства. В начале 1990-х годов производство ЛС осуществляли в СССР около 200 государственных предприятий и учреждений. За прошедшие годы в странах СНГ резко возросло число участников фармацевтического рынка как в секторе производства ЛС, так и в секторе их реализации, причем производители ЛС имеют различную организацион- но-правовую форму и ведомственную принадлежность. Следует отметить, что в 1990-е годы значительно активизировалось продвижение на фармацевтический рынок стран СНГ препаратов, производимых компаниями Индии, Китая, стран Юго-Восточной Азии, Ближнего и Среднего Востока, что сопровождалось увеличением количества зарегистрированных ЛС из стран с недостаточно высоким уровнем развития фармацевтической промышленности. В последние годы контрольными органами стали выявляться в аптечной сети фальсифицированные ЛС как отечественного, так и зарубежного производства (особенно дорогостоящие). Отмечены случаи, когда вместо указанного на этикетке ЛС и его дозировки в упаковках обнаруживали другой препарат или другую дозировку. Чтобы не допустить поступления в сферу потребления ЛС неудовлетворительного качества, необходимо постоянно повышать эффективность системы контрольной службы.

Качество применяемых ЛС во многом определяется уровнем требований, включенных в государственный стандарт качества на этапе разработки и разрешения ЛС к медицинскому применению, а для зарубежных ЛС – на этапе регистрации в стране. Существующая в Республике Беларусь контрольно-разрешительная система способна обеспечить защиту населения от поступления некачественной фармацевтической продукции. В настоящее время уровень требований, предъявляемых Фармакопейным государственным комитетом к нормативной документации при ее экспертизе, соот-

74

ветствует международному. Наряду с усилением контроля качества ЛС, поступающих в аптечную сеть, важное значение приобретает работа по обеспечению качества ЛС на промышленных предприятиях в процессе их производства. Предполагается, что фармацевтические предприятия будут постепенно вводить предлагаемые ВОЗ «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств» (Good Manufacturing Practice – GMP), которые действуют в странах Европейского союза и США. Их соблюдение дает право стране присоединиться к Конвенции о взаимном признании инспекций в области производства ЛС.

Многолетний отечественный и зарубежный опыт показал, что гарантировать качество ЛС можно лишь с помощью более строгого регламентирования всех этапов так называемого «жизненного цикла» ЛС: доклинических исследований, клинических испытаний, производства и реализации (оптовой и розничной). Современная международная концепция обеспечения качества ЛС заключается в разработке, утверждении и последующем регулярном контроле соблюдения правил, регламентирующих все этапы продвижения ЛС:

доклинические исследования – правила надлежащей лабораторной практики (Good Laboratory Practice – GLP);

клинические испытания – правила надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice – GCP);

производство – правила надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice – GMP);

оптовая реализация – правила надлежащей дистрибьюторской практики (Good Distribution Practice – GDP);

реализация в аптеках – правила надлежащей аптечной практики (Good Pharmacy Practice – GPP).

На этапе доклинических испытаний, когда проводится изуче- ние фармакологической активности, токсичности и других характеристик потенциальных ЛС на животных (биологических тест-си- стемах), одной из основных задач является обеспечение объективности получаемых данных. Правила GLP определяют методологию, уровень организации и проведения доклинических исследований ЛС. Этими правилами регламентируются требования:

к административной структуре испытательного центра;

квалификации и обязанностям специалистов;

организации рабочих мест;

документированию проводимых исследований;

испытуемым веществам, эталонным препаратам, биомоделям. Стандартизация организационных процессов и условий прове-

дения лабораторных исследований позволяет компетентным государственным органам признавать результаты, полученные в раз-

75

личных странах. Использование стандартов GLP при доклинических испытаниях гарантирует безопасность последующих клинических испытаний, что в итоге способствует обеспечению качества ЛС в целом.

Стандартизация и унификация процедуры клинических испытаний ЛС впервые была начата экспертами ВОЗ. В 1974 г. Комитет экспертов ВОЗ разработал «Рекомендации по оценке лекарств для человека», а в 1975 г. в серии технических отчетов ВОЗ был введен термин GCP. Правила GCP стали активно внедряться в США и странах Европы с конца 70-х годов. Экспертами ВОЗ с 1991 по 1993 г. были разработаны рекомендации по проведению клинических испытаний, направленные на установление глобально применимых стандартов проведения медико-биологических исследований на людях.

Основная цель клинических испытаний – установление эффективности и безопасности ЛС, выявление побочных эффектов, определение диапазона терапевтических доз и др. Стандарты планирования и проведения клинических испытаний нацелены на обеспече- ние точности и достоверности регистрируемых данных, а также на защиту прав субъекта испытания в соответствии с требованиями Хельсинской декларации, принятой в 1964 г. Так, правилами GCP предусматривается соответствующая процедура получения согласия пациента на его участие в клиническом испытании, причем его безопасность, благополучие и права имеют приоритетное значение над интересами науки и общества в целом.

Основополагающий принцип GCP – всестороннее и точное документирование всего процесса клинических испытаний, а также единообразие при выполнении определенных функций. Последнее достигается использованием стандартных письменных инструкций по проведению испытаний. Контроль соблюдения правил GCP является одним из необходимых направлений государственного регулирования эффективности и безопасности ЛС.

Правила GMP были разработаны в США в 1963 г. В 60–70-х годах XX в. ими занимались эксперты ВОЗ, благодаря усилиям которых принципы GMP получили широкое распространение во всем мире.

Правила GMP регламентируют следующие положения:

организационную структуру предприятия;

обязанности отдела контроля качества;

квалификацию персонала;

характеристики зданий и помещений, оборудования;

особенности проведения контроля компонентов и укупороч- ных материалов ЛС;

76

организацию технологического процесса;

критерии оценки и использования маркировочных материалов;

операции по упаковке и маркировке;

сроки годности, хранения и отгрузки;

регистрацию, лабораторный контроль (анализ физико-хи- мических параметров, определение стабильности, хранение стандартных образцов, содержание лабораторных животных) и отчетность.

В развитие этих правил разрабатываются нормативные документы, регламентирующие требования к процессу производства конкретных видов фармацевтической продукции.

В правилах GMP особое значение придается валидации фармацевтического производства: это документированное подтверждение соответствия условий производства, оборудования, технологи- ческого процесса, качества промежуточных и готовых фармацевти- ческих продуктов требованиям действующей нормативной документации.

Внедрение правил GMP, носящих системный и профилактиче- ский характер, а также последующее инспектирование действующих предприятий государственными органами направлено на предотвращение дефектов, способных отрицательно повлиять на качество готовых ЛС в процессе их производства.

Меры нормативного регулирования принимаются:

при выявлении случаев загрязнения продукции микроорганизмами и токсичными химикатами;

в случае несоответствия партий установленным спецификациям;

при использовании неадекватной или непроверенной методики испытаний;

для предотвращения умышленного смешивания в целях разбавления или скрытия загрязнения;

при неспособности обеспечить единообразие физико-хими- ческих параметров каждой партии;

в случае нарушения операций по упаковке и этикетированию;

при отсутствии информации, позволяющей установить стабильность качества ЛС в течение определенного периода, и др.

Во исполнение директивы Совета Европейского союза (ЕС) от 31 марта 1992 г. в 1994 г. были приняты правила GDP. Они устанавливают специальные требования к персоналу, документации, помещениям и оборудованию, осуществлению поставок и порядку возвратов ЛС. В соответствии с правилами GDP дистрибьюторы имеют право закупать ЛС только у владельцев лицензий на оптовую реализацию, производство или импорт ЛС.

77

Процесс хранения ЛС должен быть организован таким образом, чтобы их реализация осуществлялась в соответствии со сроками поступления, т. е. при наличии нескольких партий одного наименования первоначально должны реализовываться ЛС более раннего поступления.

В 1991 г. в Швеции состоялось совещание специалистов в области фармации из 10 стран, на котором был принят документ «Стокгольмское письмо по GPP», адресованное Совету Международной федерации фармацевтов (International Pharmaceutical Federation – FIP). На совещании FIP в Токио в 1993 г. по адаптации международных правил GPP их рекомендовали для использования национальными и международными фармацевтическими организациями, государственными органами в качестве общепринятых стандартов надлежащей аптечной практики. Правила GPP базируются на концепции оказания фармацевтической помощи, предоставляемой фармацевтическими работниками.

К основным элементам GPP относятся следующие виды деятельности:

пропаганда здорового образа жизни;

лекарственное обеспечение и связанные с этим вопросы управления;

содействие процессу проведения правильного и ответственного лекарственного самолечения;

содействие процессу правильного прописывания и применения препаратов.

Для каждого из перечисленных элементов GPP должны быть разработаны и внедрены в практику национальные стандарты.

Правилами GPP регламентируются условия хранения ЛС, включая требования к помещениям, организации рабочих мест, используемому оборудованию, а также процедура уничтожения ЛС с истекшим сроком годности. Особое внимание уделяется обеспечению качества ЛС, индивидуально изготовляемых в условиях аптек.

В настоящее время в мире происходят активные процессы гармонизации требований в области обеспечения качества ЛС как между странами, так и между целыми регионами. В рамках ВОЗ в настоящее время функционирует Система сертификации качества ЛС для международной торговли. В рамках этой Системы стра- ной-экспортером выдается сертификат ЛС, который предоставляется уполномоченному регламентирующему органу страны-импор- тера. Сертификат содержит сведения о соответствии производства ЛС требованиям GMP, результатах проведения инспектирования предприятия-изготовителя и др.

78

Для участия в данной Системе необходимо, чтобы в стране действовали три основных условия:

государственная регистрация ЛС;

наличие законодательно утвержденных правил GMP;

регулярное независимое инспектирование предприятий-про- изводителей ЛС на соответствие требованиям GMP, проводимое под эгидой специального органа, уполномоченного национальным законодательством.

В настоящее время 141 страна признала разработанную ВОЗ Систему сертификации качества ЛС для международной торговли.

Систематически проводятся международные конференции национальных уполномоченных органов в области регулирования ЛС. Так, на состоявшейся в апреле 1999 г. в Берлине 9-й Международной конференции органов регулирования ЛС, на которой присутствовали 280 участников из 90 стран, вновь была подтверждена полезность Сертификационной схемы ВОЗ.

ГОСУДАРСТВЕННАЯ СИСТЕМА СОЗДАНИЯ И КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ И ДРУГАЯ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКАЯ ДОКУМЕНТАЦИЯ

Контроль создания и использования ЛС осуществляет государство. При Минздраве Республики Беларусь для этого созданы два специальных комитета. Фармакологический комитет рассматривает и утверждает материалы о целесообразности применения новых и исключения из медицинской практики устаревших и малоэффективных ЛС. Фармакопейный комитет решает вопросы, связанные со стандартизацией ЛС:

составление статей Государственной Фармакопеи (ГФ) и дополнений к ней;

утверждение нормативно-технической документации (НТД) на ЛС, не вошедшие в фармакопею, но применяемые в медицинской и ветеринарной практике;

утверждение методов приготовления и контроля качества ЛС;

рассмотрение стандартов на растительное сырье, химические реактивы;

установление сроков годности, условий хранения, вида упаковки и др.

Эти мероприятия осуществляют специализированные комиссии, которые работают в составе Фармакопейного комитета (химическая, фармацевтическая, фармакогностическая, по антибиотикам, эндокринным препаратам и др.). К работе Фармакопейного комитета привле-

79

каются коллективы НИИ и работники производственных предприятий, контрольно-аналитических лабораторий и отдельные специалисты в области химии, биохимии, физиологии и др.

В странах, активно занимающихся производством, применением и экспортом ЛС, обязательно существует соответствующее законодательство, которое представляет собрание отдельных статей в виде книги – фармакопеи. Государственная Фармакопея – это сборник стандартов и положений о качестве лекарственных средств, препаратов и лекарственного сырья, применяемого для изготовления лекарственных форм. Изложенные в ней стандарты и требования к качеству отдельных видов фармацевтической продукции обязательны в равной степени и для отдельных лиц (провизора, врача), и для всех организаций, которые изготовляют, хранят, контролируют и применяют ЛС. По ГФ осуществляют анализ ЛС в целях проверки их качества. В настоящее время в странах СНГ действуют в качестве общегосударственных стандартов последние выпуски ГФ (X и XI), которые были подготовлены и приняты еще в период существования СССР.

Впервые на русском языке фармакопея была издана в 1866 г., и с этой даты ведут отсчет ее изданий. Шесть изданий были выпущены до 1917 г., а первая советская фармакопея была издана в 1925 г. Восьмое издание выходило двумя тиражами (в 1946 и 1952 гг.). В 1961 г. вступило в действие IX издание ГФ, затем к 1969 г. было подготовлено X издание, которое используется до сих пор вместе с XI изданием. Последнее издание осуществлено в виде двух выпусков: в 1987 г. вышел первый выпуск, а в 1990 г. – второй. Переиздание было связано с изменением в методах анализа ЛС в соответствии с уровнем развития науки, необходимостью внесения в фармакопею описаний новых и исключения устаревших ЛП.

Отличительная особенность ГФ XI: наряду с фармакопейными статьями на каждый ЛП в ней особое внимание уделяется характеристике общих методов их контроля. Статьи, которые не были включены в ГФ XI, но имеются в ГФ X, продолжают действовать как стандарты, в том числе и на территории Республики Беларусь. Пока в Беларуси нет собственной фармакопеи, но существует Регистр лекарственных средств.

Статьи ГФ очень краткие и не содержат теоретических обоснований, так как предполагается, что фармакопеей пользуются специалисты соответствующей квалификации. Поэтому она не является учебным пособием, однако в качестве справочника постоянно используется в учебном процессе.

В период между изданиями фармакопеи в качестве государственных стандартов на новые ЛС и те, которые не были включены в очередное издание ГФ, разрабатывается другая НТД:

80

временные фармакопейные статьи (ВФС), которые действуют в течение 3 лет;

фармакопейные статьи (ФС), которые действуют в течение 5 лет.

Временные фармакопейные статьи пересматриваются по окон- чании срока действия, в них вносятся различные уточнения, они перерабатываются в соответствующие ФС после принятия Фармакопейным комитетом решения о включении данных ЛС в ГФ.

 основные разделы ФС включаются следующие характеристики ЛС:

наименование (латинское, русское);

химическое название, его синонимы;

эмпирическая и структурная формулы;

молярная масса;

характеристики, собранные в разделе «Описание» (показатели внешнего вида и возможные изменения их при хранении ЛС на воздухе, при действии света; гигроскопичность, растворимость в воде, спирте, эфире и других растворителях; температуры кипения, плавления; плотность, показатель преломления и другие физические константы; несколько наиболее характерных для данного ЛВ химических реакций; прозрачность, окраска, рН водного раствора; допустимые примеси и нормы их содержания; недопустимые примеси, потери в массе при высушивании и прокаливании, содержание влаги и др.); в этом же разделе приводятся методики определения вышеперечисленных характеристик;

методики качественного и количественного определения активного вещества;

указание основного фармакологического действия и назначе- ния ЛС, его дозы и противопоказания, совместимость с другими ЛС;

требования к упаковке, транспортировке, хранению;

срок годности.

Аналогичное описание приводится в статьях, относящихся к ЛФ и лекарственному сырью.

Сотрудничество между странами в области здравоохранения и производства ЛС, их экспорта и импорта вызвало необходимость разработки общих унифицированных требований при оценке каче- ства ЛС и, следовательно, унифицированных методов их анализа. Некоторые аспекты решения этой проблемы рассматривались в предыдущем разделе. С этой же целью была создана Международная фармакопея (МФ) – сборник рекомендуемых стандартов к ка- честву ЛС. В отличие от национальных фармакопей, она не имеет законодательного характера для отдельных стран, но служит основой для разработки национальных стандартов качества ЛС. Первое издание МФ вышло в 1951 г. В настоящее время действует третье

81

издание, которое включает три тома: первый издан в 1979 г. и посвящен основным методам анализа ЛС, второй и третий – соответственно в 1983 и 1990 гг. и являются сборниками частных ФС для наиболее известных и применяемых ЛС. Структура и содержание ФС МФ во многом напоминает ГФ. Выпуск МФ осуществляет ВОЗ, которая предполагает в дальнейшем продолжать ее издание. МФ используют в качестве общегосударственных стандартов страны, не имеющие национальных фармакопей и импортирующие ЛС.

Государственный контроль качества ЛС в Республике Беларусь проводится в соответствии с постановлением республиканского Минздрава ¹ 37 от 24 июня 2002 г. «Об утверждении Инструкции о порядке проведения государственного контроля качества лекарственных средств в Республике Беларусь и Инструкции о порядке обращения с лекарственными средствами, забракованными испытательной лабораторией». Наряду с положениями о порядке государственного контроля качества ЛС, в нем рассматривается порядок представления и использования образцов ЛС для испытаний, сроки их проведения. Согласно этому нормативному документу, государственный контроль качества ЛС в Республике Беларусь включает следующие виды:

государственную регистрацию и проведение клинических испытаний ЛС отечественного и зарубежного производства;

предварительный контроль первых пяти серий впервые производимых республиканскими предприятиями зарегистрированных ЛС;

последующий выборочный контроль ЛС, находящихся в обращении на территории республики, в порядке госнадзора;

обязательный посерийный контроль ЛС, поступающих в обращение на территории республики;

арбитражный контроль.

При осуществлении государственного контроля качества ЛС в Республике Беларусь используются нормативные документы:

по контролю качества ЛС зарубежного производства, разрешенных для использования Минздравом;

ФС и ВФС на ЛС отечественного производства, утвержденные Минздравом.

Контроль качества ЛС (за исключением медицинских, иммунобиологических, радиофармацевтических препаратов и дезинфицирующих средств) осуществляют Республиканская контрольно-ана- литическая лаборатория республиканского унитарного предприятия «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» и другие аккредитованные испытательные лаборатории, перечень которых приводится в приложении к указанному выше постановлению. Эти лаборатории обеспечиваются соответствующими нормативными документами через «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении».

82