Карцев В.Г.Избранные методы с-за и модифик. гетероциклов т.2 , 2003

2,5-Диметокситетрагидрофуран в синтезе 4,5-дигидро- пиридо[3',2':4,5]тиено[2,3-e]пирроло[1,2-a]пиразин- 4-онов и 1,2,3,4-тетрагидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]-

пиримидин-4-онов

Василин В.К.1, Кайгородова Е.А.1, Осипова А.А.1, Конюшкин Л.Д.2, Заводник В.Е.3, Крапивин Г.Д.1

1Кубанский государственный технологический университет 350072, Краснодар, ул. Московская, 2 2Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН 117913, Москва, Ленинский пр., 47

3ГНЦ РФ Научно-исследовательский физико-химический институт им. Л.Я. Карпова, 103064, Москва, ул. Обуха, 10

2,5-Диметокситетрагидрофуран (ДМТГФ) является синтетическим эквивалентом как янтарного диальдегида, так и 1,4-дигидрокси-1,3-бутадиена. Показано, что ДМТГФ реагирует с 3-аминопроизводными 1 по-разному, в зависимости от характера заместителя R в положении 2, который и определяет направление реакции.

С соединениями 1, имеющими R = Alk, Ar, OAlk, или NAlk2, ДМТГФ реагирует как 1,4-дигидроксибутадиен с образованием 3-(1-пирролил)замещенных 2, но не соответствующих азометинов. Соединения 2 являются ключевыми интермедиатами в синтезе тетрациклических пиразинонов 3.

3-(Пиррол-1-ил)тиено[2,3-b]пиридины 2 – типичные пространственно перегруженные соединения. Рентгеноструктурный анализ 6-метил-4-метоксиметил-2- этоксикарбонил-3-(пиррол-1-ил)тиено[2,3-b]пиридина показывает, что пиррольный

Взаимодействие N,N'-диметоксикарбонил- п-бензохинондиимина с кислотой Мельдрума и ее аналогами

Великородов А.В.

Астраханский государственный университет 414000, Астрахань, пл. Шаумяна, 1

Взаимодействие N,N'-диметоксикарбонил-п-бензохинондиимина 1 [1] с 2,2-диметил- 4,6-диоксо-1,3-диоксаном (кислотой Мельдрума) 2a, 2,2-тетраметилен-1,3-диок- сан-4,6-дионом 2b и 2,2-пентаметилен-1,3-диоксан-4,6-дионом 2c [2, 3] в диоксане при комнатной температуре в присутствии MeONa приводит в отличие от ранее изученных СН-кислот [4, 5] к получению продуктов хиноидной структуры 3a–c.

R = R' = Me (a); R+R' = (CH2)4 (b), (CH2)5 (c)

Структуры соединений 3a–с подтверждена данными ЯМР 1Н, ИК спектроскопии и элементным анализом.

Образование продуктов хиноидной структуры 3a–c происходит, вероятно, в результате первоначального 1,4-присоединения аниона СН-кислоты по системе сопряженных связей хинондиимида 1 и последующего окисления аддуктов. Таким образом, взаимодействие N,N'-диметоксикарбонил-п-бензохинондиимина 1 с СН-кислотами 2a–c протекает аналогично реакции п-хинона с барбитуровой кислотой [6].

1.Максимова Т.Н., Великородов А.В., ЖОрХ 1986 22 (5) 1092.

2.Титце Л., Айхер Т., Препаративная органическая химия: реакции и синтезы в практикуме органической химии и научно-исследовательской лаборатории,

М.: Мир, 1999.

3.Xu Fu-Pei, Ding Wei-Yu, Da Bao-Lin, Юцзи Хуасюэ (Org. Chem.) 1991 11 (6) 624 (кит.).

4.Великородов А.В., Мочалин В.Б., ЖОрХ 1998 34 (10) 1555.

5.Великородов А.В., Мочалин В.Б., ЖОрХ 2001 37 (7) 1100.

6.Modien H.A.A., Anal. Lett. 1994 27 (4) 2727.

Синтез фурокумаринов модифицированных остатками аминокислот

Веселовская М.В.1, Шилин С.В.1, Гаразд М.М.2, Хиля В.П.1

1Киевский национальный университет им. Тараса Шевченко 01033, Украина, Киев, ул. Владимирская, 64 2Институт биоорганической химии и нефтехимии НАН Украины 02094, Киев, ул. Мурманская, 1

Из группы природных кумаринов фурокумарины являются наиболее важными для медицины веществами. В зависимости от химического стpоения они являются спазмолитическими, фотосенсибилизирующими, сосудорасширяющими, противоопухолевыми и эстрогенными средствами.

Целью нашей работы была модификация структуры фурокумарина за счет введения в его молекулу фрагментов аминокислотной природы. Необходимый для дальнейших преобразований кумарин был получен конденсацией по Пехману диэтил-2-ацетилглутарата и резорцином в присутствии сухого хлороводорода при 0°С. Реакция Вильямсона полученного 7-гидроксикумарина и 3-хлор-2-бутанона в присутствии поташа в качестве основания приводит к образованию кетоэфира, циклизация которого по методу Маклеода [1] в щелочных условиях приводит к соответственной 3-(фуро[3,2-g]хромен-6-ил)пропановой кислоте.

Для осуществления аминокислотной модификации фурокумариновых кислот был применен широко используемый в пептидной химии метод активированных эфиров. Для активации карбоксильной функции были использованы N-гидрок- сисукцинимидные эфиры, для которых характерна высокая реакционная способность и отсутствие рацемизации при проведении синтеза [2]. Активированный эфир был получен взаимодействием соответствующей кислоты и N-гидроксисук- цинимида с использованием в качестве конденсирующего агента диизопропилкарбодиимида (DIC).

N-[3-(7H-Фуро[3,2-g]хромен-6-ил)пропаноил]аминокислоты с выходами 61– 94% были получены конденсацией активированного эфира и натриевых солей соответствующих аминокислот в смеси вода–диоксан (1 : 1) при комнатной температуре с последующим ацидолизом образованных солей [3]. В результате синтеза в молекулу фурокумарина были введены фрагменты глицина, аланина, валина, норвалина, лейцина, изолейцина, норлейцина, метионина, фенилаланина, α-фенил- глицина, цитруллина, триптофана, пролина, 3-аминопропановой, 2-аминобутано- вой, 4-аминобутановой, 6-аминогексановой и транс-4-аминометилциклогексан- карбоновой кислот.

Строение полученных аминокислотных производных подтверждается данными количественного анализа, ИК, УФ и ПМР спектроскопии.

Работа выполнена при поддержке InterBioScreen–Эксимед.

1.MacLeod J.K., Worth B.R., Wells R.J., Aust. J. Chem. 1978 1533.

2.Гершкович А.А., Кибирев В.К., Химический синтез пептидов, Киев: Наукова думка, 1992, с. 71.

3.Гаразд М.М., Гаразд Я.Л., Смирнов М.Н., Хиля В.П., Хим. прир. соед.

1999 464.

Синтез новых производных солей 4-оксо- 1,3-бензоксазиния, содержащих фурановый или тиофеновый фрагмент

Викрищук Н.И., Суздалев К.Ф., Рябухин Ю.И.

Ростовский-на-Дону государственный университет 344090, Ростов-на-Дону, ул. Зорге, 7

Перхлорат 2-метил-4-оксо-1,3-бензоксазиния 1 реагирует с бензальдегидами с образованием стирилпроизводных [1]. Распространив эту реакцию на гетероциклические альдегиды фуранового и тиофенового ряда, мы получили неизвестные ранее соли 4-оксо-1,3-бензоксазиния 2, содержащие фурановый или тиофеновый фрагмент.

X = O, R = 3-Me;

X = S, R = H, 5-Me;

R' = H, Ph

Полученные перхлораты рециклизуются под действием биcнуклеофилов (гидразинов и гуанидина) с образованием фуран(тиофен)содержащих 1,2,4-триа- золов 3 и 1,3,5-триазинов 4.

Состав и строение полученных соединений доказано данными элементного анализа, ИК и ЯМР спектроскопии.

1.Рябухин Ю.И., Межерицкий В.В., Карпенко В.Д., Дорофеенко Г.Н., ХГС 1975

(9) 1184.

Синтез и противораковые свойства сульфонов деацетоксицефалоспорина модифицированных в положениях С(2) и С(4)

Ворона М., Вейнберг Г., Шестакова И., Канепе И., Лукевиц Э.

Институт органического синтеза Латвия LV 1006, Рига, ул. Айзкрауклес, 21

Опубликованные недавно данные об антиметастатических и противораковых свойствах структурных аналогов цефама и оксацефама побудили нас также заняться поиском цитотоксических веществ среди родственных типов β-лактамсодержащих соединений. Было обнаружено, что сульфоны 6α-хлор-, 6,6-дигидро- и 2β-галоме- тилпеницилланатов, а также 7α-хлор- и 7-алкилиденцефалоспоранатов проявили такие же свойства in vitro и in vivo [1, 2]. Учитывая важную роль защищенного карбоксила во взаимодействии β-лактамсодержащих гетероциклов с активным центром энзима-мишени, представлялось перспективным изучить влияние на биологические свойства соединений, содержащих эфирный и амидный заместители в положении С.

Первая стадия получения целевых эфиров и амидов сульфона 7α-хлордеаце- токсицефалоспорановой кислоты 6 включала снятие трет-бутильной защитной группы трифторуксусной кислотой в исходном цефалоспоранате 1. Образующиеся изомерные карбоновые кислоты 2 и 3 легко декарбоксилировались в нейтральных и щелочных растворах (вода, ацетон, ТГФ) с образованием 7α-хлор-3-метил-∆3- цефема 4.

Этерификация и амидирование карбоксила были реализованы с помощью промежуточного хлорангидрида 5, полученного обработкой кислоты 2 смесью оксалилхлорида и ДМФА. Последующая конденсация 5 с алифатическими и ароматическими спиртами и аминами привела к образованию эфиров и амидов сульфона 7α-хлордеацетоксицефалоспорановой кислоты 6. В отдельных случаях были дополнительно получены цефалоспоранаты 8, содержащие в положении С(2) диметиламинометиленовую группу, включение которой объясняется превращением ДМФА в алкилирующий агент 7 под действием оксалилхлорида.

Цитотоксические свойства соединений 6 и 7 были изучены на монослойных раковых клетках HT-1080 (фибросаркомы человека) и MG-22A (мышиной гепатомы). Концентрации, обеспечивающие 50% гибель клеток, определялись с помощью 96-луночных иммунологических панелей и специальных красителей [1].

Для эфиров цефалоспорина 6 (R = OAlk, OAr) была обнаружена хорошая корреляция между размером эфирной группы и их противораковыми свойствами. Например, цитотоксичность эфиров, содержащих небольшие алкильные группы, оказалась более выраженной, чем в случае объемных групп.

Противораковая активность амидов 6 (R = NHAlk, NHAr) в целом оказалась более высокой, чем эфиров. Введение заместителей в положение С(2) привело к ухудшению цитотоксических свойств соединений 8.