Карцев В.Г. - Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 1 (2003)(ru)

Схема 2

Поскольку щелочному гидролизу легко подвергаются лишь триалкилзамещенные ксантины, теобромин 5 и теофиллин 9 алкилированием в присутствии оснований предварительно переводят в соединения 6 и 10.

Продукт гидролиза ксантина 6, соединение 7, при кипячении в метанольном растворе HCl или в ледяной уксусной кислоте превращают в циклический гомолог теобромина 8 [16, 17].

Ацилированием кофеидинов 3 и 11 хлорацетилхлоридом в СН2Сl2 или СНСl3 при комнатной температуре синтезированы хлорацетиламины 4 и 12, циклизация которых при действии NaH/ДМФА или CH3ONa/CH3OH завершается образованием циклогомолога кофеина 1 или 1-Bn-замещенного диазепина 13. Дебензилированием последнего над Pd чернью синтезирован циклогомолог теофиллина 14.

Аналогичным образом циклизуют в имидазолодиазепины 17 производные 16, синтезированные из 1-замещенных гипоксантинов 15 [14, 15] (схема 3).

Схема 3

R = Me, PhCH2

Для синтеза соединения 1 оптимальным является использование на стадии циклизации водных растворов соды или поташа при 60°С, что позволяет получать конечный продукт хроматографической чистоты с выходом 96–98% [18].

Несмотря на то, что циклогомолог ксантина 18 был получен каталитическим дебензилированием производного 17 (R = PhCH2) [15], широкое использование подхода "пурин – его циклогомолог", осложнено синтетическими трудностями получения 1-R-гипоксантинов типа 15 (схема 4).

Схема 4

Аналогичным недостатком страдает предложенный нами путь синтеза производного 18 из 5-нитроимидазол-4-карбоновой кислоты 19 [20]. Соединение 19 в среде SOCl2/ДMФА (10 : 1) легко превращается в диимидазодикетопиперазин 20. Моноциклический продукт 21, образующийся под действием метилового эфира глицина на 20, после гидролиза дает аминокислоту 22. Последняя, в условиях восстановительной циклизации, переходит в имидазо[4,5-e]-1,4-диазепин

18 [15] (схема 5).

Схема 5

Удобный метод синтеза диазепина 18 разработан нами на основе 1-бензил-5- аминоимидазол-4-карбоксамида 23, полученного по известной методике [21] из цианацетамида. Соединение 23 ацилируют ангидридом хлоруксусной кислоты (АХК) при комнатной температуре в сухом диоксане (схема 6).

Схема 6

Хлорацетиламинопроизводное 24 циклизуют в соединение 17 при действии избытка порошкообразного КОН в кипящем ацетоне, а бензильную группу удаляют гидрированием над палладиевой чернью [22].

2. Химические свойства циклогомологов ксантинов

Как известно, важнейшие превращения ксантинов и 1,4-бензодиазепинов основаны на реакциях электрофильного и нуклеофильного замещения. Это же относится и к химическим превращениям циклогомологов ксантинов. Бромирование циклогомолога кофеина 1 до 2-бромпроизводного 25 проводят молекулярным бромом (в Н2О или АсОН) или безводным FeBr3 в кипящем CHCl3 [23] (схема 7).

Схема 7

Соединение 8 в этих условиях гладко не бромируется. Продукт 26 удалось получить при действии брома на раствор исходного вещества в ледяной уксусной кислоте в присутствии ацетата натрия. Взаимодействие эквимолярных количеств соединения 1 и брома при комнатной температуре в СН2Сl2 или CHCl3 приводит к комплексу 27 ярко-оранжевого цвета [16]. Соединение 27 в водно-щелочном растворе сульфита натрия превращается в исходный продукт 1, реагирует с водным раствором фенола с образованием имидазодиазепина 1 и 2,4,6-трибромфенола и переходит в 2-бромпроизводное 25 в кипящей уксусной кислоте или воде [1].

Метилированные ксантины типа 2 хлорируются хлором в воде. При действии хлора на растворы циклогомологов 1, 8 и 14 в воде или CHCl3 образуются сложные смеси гигроскопичных продуктов, не содержащие по данным хроматографического анализа ни исходных веществ, ни 2-хлорпроизводных 28–30.

Циклогомолог кофеина 1 в хлористом тиониле при комнатной температуре превращается в 2-хлорпроизводное 30, а в кипящем SOCl2 получен 2,6,6-трихлор- замещенный продукт 31 [23].

Интересно отметить, что кофеин 2 в этих условиях не хлорируется, а монохлорирование циклогомологов теобромина 8 и теофиллина 14 кипящим SOCl2 протекает с трудом и не завершается в течение 40 ч (схема 8).

Схема 8

Схема 10

Метилирование осуществляют иодистым метилом в ДМФА в присутствии NaH. При воздействии на соединение 18 трех молей иодистого метила и гидрида натрия теоретически возможно образование двух изомерных продуктов 1 и 40. Однако единственным продуктом реакции является гомолог кофеина 1. То, что при этом не обнаруживается и следов изогомолога 40 объясняется, как установлено нами, меньшей термодинамической стабильностью изомера 40, связанной с дополнительным напряжением диазепинового кольца за счет взаимного отталкивания СН3-групп у N-1 и N-8 в молекуле этого соединения [26].

Этим обстоятельством, по всей видимости, обусловлено и то, что в результате монометилирования циклогомолога теофиллина 14 в аналогичных условиях получен только продукт 1.

При действии на соединение 18 двух эквивалентов иодистого метила и гидрида натрия с хорошим выходом выделен гомолог теобромина 8. По данным ТСХ реакционная смесь в этом случае кроме основного продукта 8 содержит следовые количества соединения 18 и триметилпроизводного 1, но не содержит циклогомолога теофиллина 14 (схема 11).

Алкилирование имидазо-[4,5-е]-1,4-диазепинов в нейтральной среде проходит с образованием четвертичных солей типа 42–44. При кватернизации 1-бензил- замещенного циклогомолога теофиллина 13 иодистым метилом в ДМФА получен продукт дебензилирования 43, идентичный тетраметилпроизводному, синтезированному из бицикла 1 [30]. При использовании метилтозилата соединение 13 превращено в четвертичную соль 43, дебензилированием которой водородом над палладиевой чернью впервые получен циклогомолог изокофеина 40 [26].

Бромированием гомолога изокофеина 45 синтезировано 2-бромпроизводное 46, которое при нагревании с метилатом натрия в метаноле переходит в 2-метокси- имидазодиазепин 47 (схема 13).

Схема 13

В условиях модифицированной реакции Манниха диметилциклогомологи 8 и 14 при нагревании с раствором N,N'-бис(метоксиметил)-диаза-18-краун-6 в бензоле образуют соединения 48 и 49 [31] (схема 14).

Схема 14

Реакция замещения атомов кислорода на серу имеет большое препаративное значение в химии 1,4-бензодиазепинов и пуринов [32].

Взаимодействие диазепинов 1, 8, 14, 41 с P4S10 в безводном пиридине в зависимости от соотношения реагентов завершается образованием либо продуктов монотионирования 50–53, либо дитионов типа 54 [28, 33]. Нами установлено, что монотионирование имидазо[4,5-е]1,4-диазепинов 1, 8, 14 и 41 начинается с С=О группы в положении 5, удаленной от имидазольного кольца. Хорошо известно, что в метилксантинах, в частности в кофеине 2, монотионирование проходит по амидному карбонилу, контактирующему с имидазольным ядром, а в жестких условиях осуществляется дитионирование [34] (схема 15).

Схема 15

50 R1 = R2 = R3 = Me; 51 R1 = R2 = Me, R3 = H;

52 R1 = H, R2 = R3 = Me; 53 R1 = Me; R2 = R3 = H

Вероятно, эти отличия связаны с тем, что в ксантинах имидазольный фрагмент является электронодонорным по отношению с сопряженному с ним пиримидиновому циклу, тогда как в циклогомологах этот же фрагмент оказывает акцепторное влияние.

Превращением монотионов 50–53 над никелем Ренея в монокарбонильные соединения 54–57, структура которых однозначно доказана на основе данных спектров ПМР, одновременно является дополнительным подтверждением строения исходных монотионов.

Схема 16

R2

Полученные данные противоречат результатам работы [35], в которой сообщалось о синтезе имидазодиазепина 56 либо в две стадии из нитропроизводного 58, либо внутримолекулярной циклизацией амина 59 под действием серной кислоты или ПФК. В действительности оказалось, что в описываемых условиях из соединений 58 и 59 авторами [35] получены не диазепины типа 56, а оксазолины 60 и 61, строение которых помимо данных масс-спектрометрии и ПМР-спектров доказано нами превращением нитросоединения 60 [28] в аминопроизводное 61, синтезированное из соединения 59 по методу [35]. Тот факт, что в указанных условиях образуются оксазолины типа 60 и 61, находится в полном соответствии с известными данными [36] и дополнительно подтверждено нами [37] (схема 17).

Схема 17

2-Галогенпроизводные 24–26, 28 и нитросоединение 38 являются удобными реагентами для синтеза алкокси- и аминосоединений этого ряда. Так, вещества 25, 26 и 28, подобно 8-галогенксантинам легко взаимодействуют с метилатом натрия, меркаптанами и циклическими аминами с образованием продуктов нуклеофильного замещения 62–69, но не реагируют с цианидом и роданидом натрия [2, 24].

Нитропроизводное 38 легко превращается в 2-метоксиимидазодиазепин 63 при нагревании его раствора в метаноле, насыщенном газообразным хлороводородом.

При кипячении раствора соединения 25 в ДМФА в присутствии порошка меди образуется исходный циклогомолог 1, а не продукт конденсации по Ульману

70 [24] (схема 18).

Структурные и конформационные особенности циклогомологов ксантинов и их производных рассмотрены в работах [39, 40], особенностям их деградации под электронным ударом посвящена статья [41].