Фармакокинетика

Всасывание.Фторхинолоны быстро всасываются в желудочно-кишечном тракте, достигая максимальных концентраций в крови через 1 - 3 ч(табл. 2). Прием пищи несколько замедляет всасывание препаратов, не влияя на объем всасывания [12 - 14]. Для фторхинолонов характерна высокая биодоступность при приеме внутрь, которая для большинства препаратов достигает 80 - 100% (исключением является норфлоксацин, биодоступность которого после приема внутрь составляет 35 - 45%). Длительность циркуляции фторхинолонов в организме людей (для большинства препаратов показатель Т1/2 составляет 5 - 10 ч) позволяет назначать их 2 раза в сутки. Среди новых фторхинолонов имеются препараты с более длительным пребыванием в организме: спарфлоксацин и руфлоксацин, величина Т1/2 которых составляет соответственно 18 - 20 и 36 ч, в связи с чем возможно их применение 1 раз в сутки и реже [2]. При повторном применении возможна некоторая кумуляция ряда препаратов или их метаболитов [15].Таблица 2. Фармакокинетические параметры фторхинолонов [1-4, 6, 7, 10, 16, 33, 34]

Препараты, доза, мг	Параметры
	Смакс, мг/л	Тмакс, ч	Т1/2, ч	Биодоступность, %	связыва ние с белками, %	объем выведение распределения, л/кг	с мочой, %
Ципрофлоксацин, 500	2 - 2,9	1 - 1,5	3 - 5	60 - 80	40	2,5 - 3,5	40 - 60
Офлоксацин, 400	3,5 - 5,3	1,1 - 1,4	5 - 7	95 - 100	25	1,2 - 1,4	80 - 90
Пефлоксацин, 400	3,8 - 4,1	1,5	6 - 14	90 - 100	20 - 30	1,1 - 1,7	60
Норфлоксацин, 400	1,4 - 1,8	1 - 3	3,3 - 5,5	35 - 40	14	-	30 - 40
Эноксацин, 400	2,1-3,7	1,9	3,4-6,4	70-90	51	2,5-3	60-70
Ломефлоксацин, 400	3-5,2	0,5-2	6,5-7,8	95-100	21	1,5-2,1	70-80
Флероксацин, 400	4,4-6,8	1-2	8,6-12	90-100	23	0,8-1,2	70
Руфлоксацин, 400	1,9-5,4	4	36	60	60	1,6-2	30-50
Спарфлоксацин, 400	1,2-1,6	2,7-6	18-20	60	44	1,6-1,9	10-15

Распределение.Фторхинолоны в низкой степени связываются белками сыворотки крови (в большинстве случаев менее 30%). Препараты имеют большой объем распределения (90 л и более), что свидетельствует об их хорошем проникновении в различные ткани, где создаются концентрации, во многих случаях близкие к сывороточным или превышающие их [1, 6, 7, 9, 16]. Отмечается хорошее проникновение фторхинолонов в слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта, мочеполовых и дыхательных путей, легкие, почки, синовиальную жидкость, где концентрации составляют более 150% по отношению к сывороточным; показатель проникновения фторхинолонов в мокроту, кожу, мышцы, матку, воспалительную жидкость и слюну составляет 50-150%, а в спинномозговую жидкость, жир и ткани глаза - менее 50% [17].

Хорошая диффузия фторхинолонов в ткани обусловлена их физико-химическими свойствами: высокой липофильностью, большим значением рКа и низким связыванием белками.

Препараты хорошо проникают в альвеолярные макрофаги и полиморфноядерные лейкоциты человека, что имеет важное значение для лечения инфекций с внутриклеточной локализацией микробов. Метаболизм.Фторхинолоны метаболизируют в организме, при этом биотрансформации в большей степени подвержен пефлоксацин (50 - 85%), в наименьшей - офлоксацин и ломефлоксацин (менее 10%); остальные препараты по степени метаболизма занимают промежуточное положение. Количество образующихся метаболитов колеблется от 1 до 6. Ряд метаболитов (оксо -, дезметил-, формил-) обладают некоторой антибактериальной активностью [7].Выведение.Элиминация фторхинолонов в организме осуществляется почечным и внепочечным (биотрансформация в печени, экскреция с желчью, выведение с фекалиями и др.) путями. Между фторхинолонами наблюдаются различия в отношении основных путей элиминации: почти полностью почечным путем элиминируют офлоксацин и ломефлоксацин, преимущественно внепочечными механизмами - пефлоксацин и спарфлоксацин; другие препараты занимают промежуточное положение. Выведение фторхинолонов почками происходит различными механизмами: наряду с клубочковой фильтрацией некоторые препараты (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин, эноксацин) активно секретируются в канальцах почек, а ряд препаратов (пефлоксацин, руфлоксацин, спарфлоксацин, флероксацин) подвергается канальцевой реабсорбции. При экскреции фторхинолонов почками в моче создаются концентрации, достаточные для подавления чувствительной к ним микрофлоры в течение длительного времени.Возрастная фармакокинетика.В связи с тем, что применение фторхинолонов не показано для лиц моложе 18 лет, данных по фармакокинетике у детей нет и возрастная фармакокинетика посвящена оценке особенностей распределения препаратов в старшей возрастной группе (старше 65 лет). У пожилых людей наблюдается изменение ряда фармакокинетических параметров (увеличение максимальных концентраций некоторых препаратов в крови, показателя Т1/2 и площадей под кривой концентрация - время, снижение объема распределения, общего и почечного клиренсов), которое объясняется в основном снижением функции почек и метаболической активности в этой возрастной группе [18]. Фармакокинетика при почечной недостаточности. Выраженность изменений фармакокинетики фторхинолонов при почечной недостаточности зависит от пути их элиминации(табл. 3). Для пефлоксацина, который подвергается интенсивному метаболизму, не выявлено существенных изменений фармакокинетики у больных с поражением почек. Для препаратов, которые элиминируют главным образом путем почечной экскреции (офлоксацин, ломефлоксацин), выявляются выраженные изменения фармакокинетических параметров, особенно у больных с тяжелой почечной недостаточностью. Для других фторхинолонов, элиминирующих почечными и внепочечными путями, изменения фармакокинетики при нарушении функции почек занимают промежуточное положение [13, 16, 19, 20]. Гемодиализ и перитонеальный диализ или не влияют, или оказывают незначительное действие на фармакокинетические параметры фторхинолонов у больных с тяжелой почечной недостаточностью [4, 6, 9, 13, 19].Фармакокинетика при печеночной недостаточности.Ввиду того что печень является основным органом, в котором происходит метаболизм фторхинолонов, заболевания, сопровождающиеся печеночной недостаточностью, сказываются на фармакокинетике препаратов, особенно тех, биотрансформация которых является основным путем элиминации. У больных циррозом печени отмечается заметное снижение общего клиренса (более чем на 70%) и объема распределения, увеличение периода полуэлиминации пефлоксацина [21]. Изменения фармакокинетики различной степени выраженности при болезнях печени показаны для некоторых других фторхинолонов (ципрофлоксацина, офлоксацина, флероксацина, спарфлоксацина) [1, 3, 13].Взаимодействие с другими препаратами.Антацидные препараты, содержащие алюминий и магний, существенно снижают всасывание фторхинолонов из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность ципрофлоксацина в присутствии антацидных препаратов составила 9,5%, офлоксацина - 30%, эноксацина - 27%, флероксацина - 69%, ломефлоксацина - 80% [12]. Если антациды применяют не одновременно с фторхинолонами, а с разрывом 4 ч, их влияние на всасывание незначительно. Аналогичное действие на всасывание фторхинолонов оказывал противоязвенный препарат сукралфат, состоящий из комплекса гидроокиси алюминия и сульфатированной сукрозы. Взаимодействие объясняют образованием нерастворимых и плохо всасывающихся хелатных комплексов между фторхинолонами и катионами алюминия и магния. Всасывание фторхинолонов снижается при одновременном приеме других катионов: железа, кальция и цинка [12, 14, 22]. Фторхинолоны могут оказывать влияние на метаболизм метилксантинов (теофиллина и кофеина). Наиболее выраженное действие оказывает эноксацин, угнетающий клиренс теофиллина на 45-75%; менее выраженное - ципрофлоксацин и пефлоксацин (снижение клиренса теофиллина на 18 - 32 и 18 - 31% соответственно). Другие фторхинолоны (офлоксацин, ломефлоксацин, флероксацин, спарфлоксацин, руфлоксацин, темафлоксацин) не влияли на метаболизм теофиллина [22, 23]. Фторхинолоны воздействуют на метаболизм другого метилксантина - кофеина, при этом препараты, снижающие метаболизм теофиллина, тормозят и биотрасформацию кофеина [22 - 24].