10 Наркотическе анальгетики

1

ЛЕКЦИЯ № 10

ФАРМАКОЛОГИЯ ОБЕЗБОЛИВАНИЯ. НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ

Анальгетики – препараты, которые при резорбтивном действии избирательно подавляют болевую чувствительность.

КЛАССИФИКАЦИЯ АНАЛЬГЕТИКОВ

1.Средства преимущественно центрального действия

А. Опиоидные (наркотические) анальгетики

Морфин, омнопон, тримеперидин, фентанил и другие Б. Неопиоидные анальгетики

парацетамол, клонидин, амитриптилин, кетамин и др.

В. Анальгетики смешанного (опиоидного и неопиоидного) действия

Трамадол

2.Средства периферического действия

Ацетилсалициловая кислота, диклофенак, индометацин, нимесулид и другие

НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ

Являются опиоидами, влияют на опиоидные рецепторы. Эндогенными агонистами опиоидных рецепторов являются энкефалины и эндорфины.

Выделяют 3 разновидности опиоидных рецепторов: µ (ОР3)-, κ

(ОР2)-, δ (ОР1).

Классификация наркотических анальгетиков

1.Агонисты ОР – производные фенантрена (морфин, кодеин);

–производные пиперидина (тримеперидин, фента-

нил, суфентанил)

2.Агонисты – антагонисты ОР – пентазоцин, налбуфин, буторфанол, бупренорфин

3.Антагонисты ОР – налоксон, налтрексон

АГОНИСТЫ ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Наиболее широкое распространение в медицинской практике получил алкалоид опия морфин. Опий – застывший млечный сок незрелого снотворного мака – Papaver somniferum.

Всего опий содержит более 20 алкалоидов, которые по химической структуре делятся на производные фенантрена (морфин, кодеин, и др.) и производные изохинолина (папаверин). Для производных фенантрена ха-

ское, противокашлевое и т.д.), а для алкалоидов изохинолинового ряда – прямое спазмолитическое действие на гладкие мышцы внутренних органов и кровеносных сосудов.

Новогаленовый препарат опия опнопон содержит алкалоиды обоих групп, очищен от балластных веществ.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ МОРФИНА

I. Это один из самых сильных наркотических анальгетиков. Меха-

низм обезболивающего действия морфина обусловлен его взаимодействием с ОР. Это проявляется активацией эндогенной антиноцицептивной системы и нарушением межнейронной передачи болевых стимулов на разных уровнях ЦНС.

1)уменьшает чувствительность ноцицепторов.

2)угнетает передачу болевых импульсов по афферентным путям на уровне задних рогов спинного мозга, по чувствительным спиноталамическим путям, таламокортикальным путям (действие локализуется как на постсинаптической (через активацию калиевых каналов), так и на пресинаптической мембране (через блокаду кальциевых каналов). В последнем случае морфин уменьшает выделение альгогенных медиаторов: субстанции Р, глутамата).

3)подавляет суммацию болевых импульсов в таламусе

4) нарушает субъективно-эмоциональное восприятие, оценку боли и реакцию на нее (повышает порог болевой чувствительности).

5) увеличивает активность нисходящих тормозных энкефалинергических нейронов и образование эндогенных опиатных пептидов.

Морфин эффективен при болях различного происхождения и интенсивности. Но из-за большого количества побочных эффектов применяется только при самых сильных болях: при травме, злокачественных новообразованиях, при послеоперационных болях, при инфаркте миокарда, заболеваниях спинного мозга, для премедикации, при отеке легких

II.Действие на ЦНС носит мозаичный характер.

1)Оказывает успокаивающее действие, т.к. угнетает нейроны коры ГМ, активирующую восходящую РФ, лимбическую систему и гипоталамус.

2)Вызывает состояние эйфории, проявляющееся повышением настроения, ощущением душевного комфорта, положительным восприятием действительность, приятными ощущениями в брюшной полости. Все это является основой формирования лекарственной зависимости. Эйфо-

3)В терапевтических дозах морфин вызывает сонливость, а при благоприятных условиях способствует наступлению поверхностного сна, легко прерываемого внешними раздражителями

4)Угнетает центр терморегуляции гипоталамуса и снижает температуру тела.

5)Увеличивает выделение АДГ, пролактина; снижает продукцию ГТГ, АКТГ.

6)Угнетает дыхательный центр (снижает его чувствительность к

СО2. В терапевтических дозах урежает дыхание, но увеличивает его глубину. В токсических дозах вызывает периодическое дыхание и остановку дыхательного центра (апноэ). У грудных детей урежение дыхания не сопровождается его углублением, что связано с особенностями функции центральных структур и дыхательного аппарата. Поэтому у детей, особенно до 2-3 лет, введение наркотических анальгетиков нередко сопровождается тяжелой гипоксией и ацидозом. Поэтому без особого к тому показания детям этого возраста препараты морфина и его группы лучше не назначать.

7)Угнетает кашлевой центр. Наиболее сильные противокашлевые средства – из этой группы (кодеин). Могут использоваться при кашле, сопровождающимся болью или кровотечением.

8)Угнетает рвотный центр, но у некоторых людей вызывает тошноту и рвоту, что связано с возбуждением хеморецепторов триггерной зоны рвотного центра.

9)В терапевтических дозах мало влияет на СДЦ, в больших дозах

угнетает.

10)Активирует центр глазодвигательного нерва и вызывает миоз (диагноз опийного отравления).

11)Возбуждает центр вагуса и вызывает брадикардию, бронхос-

пазм.

12)Повышает спинальные моносинаптические рефлексы (коленный и ахиллов).

III.Периферические эффекты

1)Повышает тонус гладких мышц внутренних органов.

2)Повышает тонус сфинктеров и кишечника, но снижает его перистальтику, что приводит к обстипации (запору). При диарее используют лоперамид (имодиум) – агонист ОР, не проникает через ГЭБ, оказывает только периферический эффект.

токов, что снижает поступление желчи в кишечник, снижает выделение панкреатического сока.

4)Повышает тонус и сократительную активность мочеточников, увеличивает тонус мочевого пузыря, затрудняя мочеотделение.

5)Увеличивает тонус бронхов.

6)В высоких дозах снижает АД, что связано с угнетением СДЦ и стимуляцией выделения гистамина.

Педиатрические особенности. У детей наркотические анальгетики лучше проникают через ГЭБ в мозг, создавая там более высокие концентрации. Все препараты быстро проникают через плаценту и накапливаются в мозговой ткани плода. Процесс биотранформации в детском, особенно, самом раннем возрасте, происходит медленнее, чем у взрослых. Поэтому у детей первых недель и месяцев жизни велика опасность кумуляции препаратов и интоксикации. У детей дозы на кг массы тела меньше, чем у взрослых.

СИНТЕТИЧЕСКИЕ ЗАМЕНИТЕЛИ МОРФИНА

1.Тримеперидин (промедол). Слабее морфина в 2-4 раза, действует 3-4 часа. Реже вызывает тошноту и рвоту, в меньшей степени угнетает центр дыхания, реже вызывает развитие лекарственной зависимости. Снижает тонус мочеточников и бронхов, повышает тонус кишечника и желчевыводящих путей, но меньше, чем морфин. Промедол снижает тонус шейки матки и увеличивает тонус тела матки, поэтому может использоваться для обезболивания родов, но не позже, чем за 3-4 часа до наступления родов, иначе у ребенка возможна асфиксия. В случае развития асфиксии в пупочную вену новорожденного вводят антагонист – налоксон. Промедол является анальгетиком выбора при почечной колике.

2.Фентанил. Самый сильный наркотический анальгетик, в 100 – 400 раз сильнее морфина. Действует 20-30 минут. Существенно угнетает дыхательный центр вплоть до кратковременной остановки дыхания, вызывает ригидность дыхательных мышц. Используется для оказания неотложной помощи, для достижения нейролептаналгезии и атаралгезии. При хронических болях используют ТТС-систему (пластырь) – действует 72 часа.

Синтезированы еще более активные аналоги фентанила: суфентанил

иалфентанил. Действуют еще менее продолжительно, обладают гипотензивным эффектом.

I.Острое. Возникает при случайной или преднамеренной передозировке.

Угнетение ЦНС (оглушение, потеря сознания, коматозное состоя-

ние)

Дыхательная недостаточность (неправильное и периодическое дыхание; смерть из-за остановки дыхания), бронхоспазм

Существенное снижение АД, брадикардия

Отек легких и мозга

Миоз, увеличение сухожильных рефлексов

Кожные покровы бледные, холодные, слизистые оболочки цианотичны, снижается температура тела.

У детей, в отличие от взрослых на фоне этого угнетения могут возникнуть тонико-клонические судороги, которые устраняются натрия оксибутиратом.

Помощь при отравлении: направлена на поддержание функции жизненно-важных органов: 1) восстановление работы ССС и дыхательной системы: реанимация (ИВЛ)

2)в/в и в/м введение специфических антагонистов – налоксона,

налмефена.

3)неспецифическая терапия: зондовое повторное промывание желудка перманганатом калия, адсорбирующие средства, солевые слабительные, форсированный диурез, перитониальный диализ.

II.Хроническое отравление развивается при длительном применении наркотических анальгетиков в виде психической и физической лекарственной зависимости.

Причиной психической зависимости является эйфория.

Физическая зависимость связана с появлением абстинентного синдрома: ринорея, слезотечение, зевание, озноб, пилоэрекция («гусиная кожа»), гипертермия и гипервентиляция, резкие колебания АД, мышечные и суставные боли («ломка»), рвота, диарея, тревога, враждебность, бессонница и галлюцинации. Заострение черт лица и «эмбриональная поза».

Лечение опийной наркомании сложная, часто просто невыполнимая задача. Иногда для детоксикации одного опиоида используют другой с более медленным исчезновением эффектов, что позволяет уменьшить интенсивность синдрома отмены.

Используется налоксон: а) для диагностики наркомании – в/м или в/в 0,5 мг; б) налоксон и клонидин для купирования абстиненции.

щего действия опиоидов вводят налтрексон.

Используется продетоксон – имплантационные таблетки, содержат налтрексон и триамцинолон.

Постепенно снижают дозу и частоту введения наркотика, что сопровождается соответствующей психо- и фармакотерапией.

АГОНИСТЫ – АНТАГОНИСТЫ ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Неодинаково действуют на различные типы опиоидных рецепторов.

1.Пентазоцин – агонист дельта- и каппа-рецепторов и антагонист мюрецепторов. Уступает морфину по анальгетической активности и длительности действия. Редко вызывает развитие лекарственной зависимости (не вызывает эйфорию, может вызвать дисфорию). Меньше, чем морфин угнетает дыхание. При введении пентазоцина лицам с лекарственной зависимостью к наркотическим анальгетикам у них развивается абстиненция.

2.Буторфанол – каппа-агонист, мю-антагонист. Активнее морфина в 3-5 раз. Реже вызывает лекарственную зависимость и меньше угнетает дыхание. Может вводится в/в, в/м, интраназально.

3.Налбуфин – агонист каппа- и антагонист мю-рецепторов. По активности соответствует морфину, меньше угнетает дыхание, лекарственную зависимость вызывает редко.

4.Бупренорфин – частичный агонист мю- и каппа- и антагонист дель- та-рецепторов. По анальгетической активности несколько превосходит морфин и действует более продолжительно (6 ч). Меньше угнетает дыхание. Редко вызывает наркоманию. Вводят парентерально и сублингвально. Не применяется у детей до 12 лет.

НЕОПИОИДНЫЕ АНАЛЬГЕТИКИ ЦЕНТРАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ

1.Производные парааминофенола (аналина): парацетамол.

2.Агонист α2 – адрено- и I1-имидазолиновых рецепторов клони-

дин.

3. Антидепрессанты амитриптилин и имизин. Угнетают нейрональный захват серотонина в нисходящих путях, контролирующих задние рога спинного мозга. Эффективны при хронических болях, а в сочетании с антипсихотическими средствами – и при сильных болях.

центрациях и может быть использована для купирования сильных болей в течение нескольких часов.

5.Антагонист ВАК кетамин.

6.Противогистаминные средства (димедрол), возможно участвуют в центральной регуляции проведения и восприятия боли.

7.Противоэпилептические средства карбамазепин, натрия вальпроат применяются при хронических болях (невралгия тройничного нерва).

8.ГАМК-миметические средства баклофен.

9.Гормоны соматостатин и кальцитонин.

Парацетамол (панадол, эффералган, тайленол, колдрекс, ибуклин): а) угнетает образование простагландинов в ЦНС, т.к. ингибирует ЦОГ-3, б) активирует тормозные импульсы из околоводопроводного серого вещества, в) оказывает угнетающее влияние на таламические центры боли,

г) усиливает освобождение эндорфинов.

Оказывает умеренное обезболивающее и жаропонижающее действие. Не имеет противовоспалительного эффекта, поскольку практически не нарушает синтез ПГ в периферических тканях. Обычно препарат хорошо переносится. Не оказывает повреждающего действия на слизистую оболочку желудка, не вызывает диспепсию, и не снижает агрегацию тромбоцитов, не вызывает геморрагического синдрома.

Однако парацетамол имеет малую широту терапевтического действия. При остром отравлении парацетамолом отмечается токсическое поражение печени и почек, энцефалопатия, отек мозга (развивается через 24-48 часов). Это связано с накоплением токсичного метаболита ацетилбензохинонимина, который инактивируется за счет конъюгации с глютатионом. У детей до 12 лет препарат менее токсичен, чем у взрослых, так как преимущественно подвергается сульфатации, поскольку недостаточна система ЦХ Р-450. Противоядиями являются ацетилцистеин (стимулирует образование глютатиона в печени) и метионин (стимулирует процесс конъюгации).

Применяется для устранения лихорадки и различных видов боли.

АНАЛЬГЕТИКИ СМЕШАННОГО (ОПИОИДНОГО И НЕОПИОИДНОГО) ДЕЙСТВИЯ

Трамадол (трамал) –

ронального захвата серотонина и норадреналина, что проявляется усилением спинальных тормозных серотонинергических и норадреналинергических влияний на межнейронную передачу ноцицептивных импульсов. По эффективности сопоставим с опиоидными анальгетиками, но в 3-5 раз слабее морфина. Реже вызывает лекарственную зависимость.